연구, 메트포민의 혈당 조절 뇌 메커니즘 밝혀

60년 이상 당뇨병의 일차 치료제로 사용되어 온 메트포민이 혈당을 조절하는 뇌 관련 경로가 밝혀져 더 표적화된 치료법 개발의 문이 열렸다. 연구진은 시상하부의 Rap1 단백질이 메트포민의 뇌 효과에 핵심적이며, 뇌에서 Rap1을 억제하면 당뇨병 쥐에서 메트포민이 혈당을 낮추지 못한다는 것을 확인했다.

이 연구는 메트포민이 간이나 장뿐만 아니라 뇌 경로에 작용하여 혈당을 조절한다는 것을 보여준다. "메트포민이 주로 간에서 포도당 생산을 줄여 혈당을 낮춘다는 것이 널리 받아들여져 왔다. 다른 연구들은 장을 통해 작용한다는 것을 발견했다"고 저자는 말했다. "우리는 뇌가 전신 포도당 대사의 핵심 조절자로 널리 인식되고 있기 때문에 뇌를 조사했다."

당뇨병 약물이 뇌를 표적으로 하는 것으로 간주되지는 않지만, Science Advances 저널에 발표된 이 연구는 메트포민이 줄곧 뇌 경로에 영향을 미쳐 왔다는 것을 보여준다. "이러한 발견은 뇌에서 이 경로를 직접 표적으로 하는 새로운 당뇨병 치료법 개발의 문을 열었다"고 연구자는 말했다.

연구진은 포만감 조절과 포도당 감지에 중요한 뇌의 복내측 시상하부에 위치한 Rap1 단백질에 집중했다. 그들은 이 특정 뇌 영역에서 Rap1의 활동을 억제하면 메트포민이 의미 있는 방식으로 혈당을 낮추는 데 도움이 된다는 것을 발견했다.

연구팀은 복내측 시상하부에 Rap1이 없는 유전자 조작 쥐를 관찰하여 결과를 검증했다. 제2형 당뇨병을 모델링하기 위해 고지방 식이를 한 쥐들은 저용량 메트포민으로 치료받았지만 혈당 수치가 개선되지 않았다. 그러나 인슐린과 GLP-1 작용제와 같은 다른 당뇨병 치료법은 여전히 효과적이었다.

당뇨병 쥐의 뇌에 메트포민을 직접 투여했다. 일반적으로 경구로 복용하는 용량보다 수천 배 낮은 용량에서도 치료는 혈당 수치의 현저한 감소로 이어졌다. "우리는 또한 VMH(복내측 시상하부)의 어떤 세포들이 메트포민의 효과를 매개하는지 조사했다. 메트포민이 뇌에 도입될 때 SF1 뉴런이 활성화된다는 것을 발견했는데, 이는 그들이 약물 작용에 직접 관여한다는 것을 시사한다"고 연구자는 설명했다.

뇌 조직 샘플을 분석한 연구진은 SF1 뉴런의 전기 활동을 측정했다. 메트포민은 대부분의 SF1 뉴런에서 활동을 증가시켰지만, Rap1이 존재할 때만 그랬다. SF1 뉴런에 Rap1이 없는 쥐들 중에서는 당뇨병 약물이 효과가 없는 것으로 관찰되었는데, 이는 메트포민이 뇌 세포를 활성화하고 혈당을 조절하기 위해 Rap1이 필요하다는 것을 입증했다.

"이 발견은 우리가 메트포민에 대해 생각하는 방식을 바꾼다. 그것은 간이나 장에서만 작용하는 것이 아니라 뇌에서도 작용한다. 간과 장은 약물에 반응하기 위해 높은 농도가 필요하지만, 뇌는 훨씬 낮은 수준에도 반응한다는 것을 발견했다"고 연구자는 말했다.

메트포민의 인간 당뇨병 치료용 사용은 1957년 프랑스에서 처음 보고되었다.