メトホルミンの血糖値調節における脳内メカニズムを解明
新たな研究により、メトホルミンが視床下部のRap1タンパク質を介した脳内経路を通じて血糖値を調節することが明らかになった。脳内でRap1を抑制すると、糖尿病マウスにおいてメトホルミンの血糖降下作用が妨げられることが示された。これらの発見は、この脳内経路を標的とする新たな糖尿病治療法の開発につながる可能性がある。
60年以上にわたり糖尿病の第一選択治療薬として使用されてきたメトホルミンが、血糖値を調節する脳関連経路を解明する研究が発表され、より標的を絞った治療法への道が開かれた。研究者らは、視床下部のRap1タンパク質がメトホルミンの脳内作用に重要であることを特定し、脳内でRap1を抑制すると糖尿病マウスにおいてメトホルミンの血糖降下作用が停止することを発見した。
この研究は、メトホルミンが肝臓や腸だけでなく、脳内経路にも作用して血糖値を調節することを示している。「メトホルミンが血糖値を下げる主なメカニズムは、肝臓でのグルコース産生を減少させることであると広く受け入れられてきた。他の研究では腸を介して作用することがわかっている」と研究者は述べた。「我々は、全身のグルコース代謝の主要な調節因子として広く認識されている脳に注目した」
糖尿病治療薬は脳を標的としているとは考えられていないが、Science Advances誌に掲載されたこの研究は、メトホルミンが一貫して脳内経路に影響を与えてきたことを示している。「これらの発見は、脳内のこの経路を直接標的とする新たな糖尿病治療法の開発への道を開くものである」と研究者は述べた。
研究者らは、満腹感の調節とグルコース感知に重要な脳の腹内側視床下部に位置するRap1タンパク質に焦点を当てた。この特定の脳領域でRap1の活性を抑制することが、メトホルミンが有意義な方法で血糖値を低下させるのに役立つことを発見した。
研究チームは、腹内側視床下部にRap1を欠く遺伝子改変マウスを観察することで結果を検証した。2型糖尿病をモデル化するために高脂肪食を与えられたこれらのマウスに低用量のメトホルミンを投与したが、血糖値は改善しなかった。しかし、インスリンやGLP-1アゴニストなどの他の糖尿病治療は有効なままであった。
次に、糖尿病マウスの脳にメトホルミンを直接投与した。通常経口摂取される用量の数千分の一の用量であっても、治療により血糖値が顕著に低下した。「我々はまた、VMH（腹内側視床下部）のどの細胞がメトホルミンの効果を媒介するかについて調査した。脳内にメトホルミンが導入されるとSF1ニューロンが活性化されることを発見し、これらが薬剤の作用に直接関与していることを示唆している」と研究者は説明した。
脳組織サンプルを分析した研究者らは、SF1ニューロンの電気的活動を測定した。メトホルミンはそれらのほとんどで活動を増加させたが、これはRap1が存在する場合にのみ起こった。SF1ニューロンにRap1を欠くマウスでは、糖尿病薬は効果がないことが観察され、メトホルミンが脳細胞を活性化して血糖値を調節するにはRap1が必要であることが実証された。
「この発見は、我々がメトホルミンについて考える方法を変えるものである。それは単に肝臓や腸で働いているだけでなく、脳でも作用している。肝臓や腸は薬剤に反応するために高濃度を必要とするが、脳ははるかに低いレベルに反応することを発見した」と研究者は述べた。
メトホルミンの糖尿病治療におけるヒトでの使用は、1957年にフランスで初めて報告された。