Un estudio unicelular revela los mecanismos de resistencia al trastuzumab deruxtecan en el cáncer gástrico HER2 positivo
La secuenciación de ARN unicelular de casi 92.000 células del ensayo DESTINY-Gastric06 revela mecanismos de resistencia primaria y adquirida al trastuzumab deruxtecan en el cáncer gástrico HER2 positivo, identificando a MUC3A y CST3 como factores clave.
Investigadores del Hospital Oncológico de la Universidad de Pekín y otras instituciones colaboradoras han identificado los impulsores moleculares de la resistencia al trastuzumab deruxtecan en el cáncer gástrico HER2 positivo, publicando sus hallazgos el 19 de diciembre de 2025 en Precision Clinical Medicine. Analizando biopsias tumorales de pacientes inscritos en el ensayo de fase II DESTINY-Gastric06, el equipo aplicó secuenciación de ARN unicelular para rastrear cómo evolucionan las células cancerosas y su entorno inmunitario circundante durante el tratamiento.
Los investigadores perfilaron casi 92.000 células individuales de biopsias de cáncer gástrico recolectadas antes del tratamiento, durante la respuesta y tras la aparición de resistencia. Al diseccionar las células tumorales epiteliales con resolución unicelular, identificaron programas transcripcionales distintos asociados a diferentes estadios de resistencia.
Los tumores que mostraban resistencia primaria estaban enriquecidos en vías metabólicas relacionadas con la glucólisis y el metabolismo lipídico. Entre ellas, MUC3A destacó como un marcador clave: su alta expresión predijo una menor supervivencia libre de progresión y redujo experimentalmente la sensibilidad al trastuzumab deruxtecan al limitar la unión del fármaco a las células HER2 positivas.
Por el contrario, la resistencia adquirida siguió una trayectoria diferente. A medida que avanzaba el tratamiento, las células tumorales redujeron la expresión de HER2 y de genes del ciclo celular, mientras aumentaban la de CST3, un inhibidor natural de las proteasas lisosomales necesarias para escindir el enlace del fármaco y liberar su carga citotóxica. Los ensayos funcionales confirmaron que CST3 atenúa la activación del fármaco, permitiendo que las células tumorales sobrevivan a pesar de la terapia continua.
Más allá de los cambios intrínsecos del tumor, el estudio reveló una remodelación dinámica del microambiente tumoral. El tratamiento inicial potenció la infiltración de células inmunitarias y la presentación de antígenos, pero los tumores resistentes evolucionaron hacia un estado inmunosupresor caracterizado por la reactivación de la señalización del factor de crecimiento transformante beta y un aumento de la expresión de PD-1 en las células inmunitarias.
Los hallazgos sugieren varias estrategias clínicas. Medir la expresión de MUC3A podría ayudar a identificar a los pacientes con baja probabilidad de beneficiarse del trastuzumab deruxtecan de entrada, permitiendo una selección terapéutica más precisa. Dirigirse a CST3 o restaurar el procesamiento lisosomal del fármaco podría ayudar a superar la resistencia adquirida. El cambio observado hacia la inmunosupresión respalda la combinación de trastuzumab deruxtecan con inmunoterapias o agentes dirigidos a la señalización de TGF-β.