基因治疗平台利用脑类淋巴系统实现靶向递送

研究人员开发了一种基因治疗平台，利用大脑的类淋巴系统将治疗性基因递送至全脑的胶质细胞，绕过血脑屏障，从而实现更安全、更有效的治疗。这项新研究描述了一种策略，即通过大脑自身的类淋巴转运系统将工程改造的病毒载体分布到全脑。该方法解决了神经医学中的两大挑战——突破血脑屏障到达治疗靶点，以及限制对体内其他部位的不良影响——并可能为多发性硬化症、亨廷顿病及罕见儿童白质疾病等疾病的新疗法铺平道路。该研究发表在《自然·生物技术》上。

该平台将经过特殊工程改造的腺相关病毒（AAV）与利用大脑天然液体转运通路的递送策略相结合。这些创新共同使研究人员能够将治疗性基因广泛递送至全脑，优先靶向人类胶质细胞，同时最大限度地减少对其他细胞类型和器官的暴露。该研究的第一作者、罗切斯特大学医学中心转化神经医学联合主任表示：“向大脑递送基因一直面临两大障碍。你需要一种能够选择性地、高效地将疗法送入大脑的方法，还需要能够在进入大脑后将疗法递送至正确细胞的载体。这项工作同时解决了这两个挑战。”

研究人员构建了一个经过修饰的AAV5病毒载体库，每个载体在其外部蛋白外壳（即衣壳）上含有微小变化，而衣壳决定了病毒可感染的细胞类型。研究团队在移植了人类胶质祖细胞的小鼠大脑中对这些载体进行了筛选。利用遗传追踪系统，研究人员鉴定出在活体大脑环境中能最有效感染人类胶质细胞的病毒变体。第一作者表示：“人类细胞与小鼠细胞表现出不同的分子特征，且细胞在大脑中的行为与在培养皿中不同。通过在生物学相关条件下筛选载体，我们能够识别出对人类胶质细胞具有强偏好的候选载体。”最终得到的载体优先靶向人类胶质祖细胞及其后代，包括星形胶质细胞和少突胶质细胞，同时对外周组织的感染有限。

开发出正确的载体只解决了一半问题。研究团队还需要一种更好的方法将这些载体分布到整个大脑。为此，他们转向了类淋巴系统——一个充满液体的通路网络，通过大脑循环脑脊液以清除代谢废物。该系统最早由罗切斯特大学医学中心的一位神经科学家描述，该科学家与研究团队合作设计了一种利用类淋巴通路进行病毒递送的策略。研究人员将工程改造的AAV注入枕大池——大脑底部一个充满液体的腔室，同时使用高渗处理来增强液体进入类淋巴网络的摄取。该方法使载体能够广泛扩散到脑组织中，同时在很大程度上绕开了血脑屏障。由于载体集中于大脑，该策略还减少了对肝脏等外周器官的暴露，而肝脏暴露是传统全身性基因治疗常见的毒性来源。

第一作者表示：“类淋巴系统正在改变我们对脑内药物递送的思考方式。与其试图从血液中强制跨越血脑屏障，不如利用大脑自身的转运通路，在需要的部位更有效地分布药物。”这项工作建立在对胶质细胞的长期关注之上——胶质细胞是神经系统的支持细胞，有助于维持大脑功能、产生髓鞘并调节神经元健康。例如，在亨廷顿病中，研究团队此前发现，健康的人类胶质祖细胞可以在竞争中胜过并取代大脑中的病变细胞，这凸显了靶向胶质细胞的治疗潜力。第一作者说：“在过去十年中，我们认识到许多神经系统疾病的主要驱动因素是胶质细胞功能障碍。”