Plataforma de terapia genética utiliza o sistema glinfático do cérebro para entrega direcionada

Pesquisadores desenvolveram uma plataforma de terapia genética que utiliza o sistema glinfático do cérebro para administrar genes terapêuticos às células da glia em todo o cérebro, contornando a barreira hematoencefálica para tratamentos mais seguros e eficazes. O novo estudo descreve uma estratégia que distribui vetores virais modificados por todo o cérebro por meio do próprio sistema de transporte glinfático do cérebro. A abordagem enfrenta dois grandes desafios da medicina neurológica — alcançar alvos terapêuticos atrás da barreira hematoencefálica e limitar efeitos indesejados no restante do corpo — e pode abrir caminho para novos tratamentos de doenças como esclerose múltipla, doença de Huntington e doenças raras da substância branca em crianças. O estudo foi publicado na Nature Biotechnology.

A plataforma combina vírus adenoassociados (AAVs) especialmente modificados com uma estratégia de administração que aproveita as vias naturais de transporte de fluidos do cérebro. Juntas, essas inovações permitiram aos pesquisadores administrar genes terapêuticos amplamente por todo o cérebro, direcionando-se preferencialmente às células gliais humanas e minimizando a exposição de outros tipos celulares e órgãos. "A administração de genes ao cérebro sempre enfrentou dois grandes obstáculos", disse o autor principal do estudo, codiretor do University of Rochester Medicine Center for Translational Neuromedicine. "É preciso uma forma de levar terapias ao cérebro de maneira seletiva e eficiente, e é preciso vetores que possam entregar essas terapias às células certas uma vez que cheguem lá. Este trabalho enfrenta ambos os desafios simultaneamente."

Os pesquisadores criaram uma biblioteca de vetores virais AAV5 modificados, cada um contendo pequenas alterações em sua camada proteica externa, ou capsídeo, que determina os tipos de células que um vírus pode infectar. A equipe triou os vetores em camundongos cujos cérebros haviam recebido transplante de células progenitoras gliais humanas. Usando um sistema de rastreamento genético, os pesquisadores identificaram as variantes virais que infectavam mais eficazmente as células gliais humanas no ambiente do cérebro vivo. "As células humanas exibem assinaturas moleculares diferentes das células de camundongo, e as células se comportam de maneira diferente no cérebro do que em uma placa de cultura", disse o autor principal. "Ao selecionar vetores em condições biologicamente relevantes, conseguimos identificar candidatos com forte preferência pela glia humana." Os vetores resultantes tinham como alvo preferencial as células progenitoras gliais humanas e seus descendentes, incluindo astrócitos e oligodendrócitos, ao mesmo tempo que apresentavam infecção limitada dos tecidos periféricos.

Desenvolver o vetor certo resolveu apenas metade do problema. A equipe também precisava de uma maneira melhor de distribuir esses vetores por todo o cérebro. Para isso, recorreram ao sistema glinfático, uma rede de vias preenchidas por fluido que circula o líquido cefalorraquidiano pelo cérebro para eliminar resíduos metabólicos. Esse sistema foi descrito pela primeira vez por um neurocientista da University of Rochester Medicine, que trabalhou com a equipe para projetar uma estratégia de cooptar as vias glinfáticas para a administração viral. Os pesquisadores administraram os AAVs modificados na cisterna magna, um compartimento preenchido por fluido na base do cérebro, usando tratamento hipertônico para aumentar a captação de fluido pela rede glinfática. A abordagem permitiu que os vetores se espalhassem amplamente pelo tecido cerebral, contornando em grande parte a barreira hematoencefálica. Como os vetores ficaram concentrados no cérebro, a estratégia também reduziu a exposição de órgãos periféricos, como o fígado, uma fonte comum de toxicidade nas abordagens convencionais de terapia genética sistêmica.

"O sistema glinfático está mudando a forma como pensamos sobre a administração de medicamentos no cérebro", disse o autor principal. "Em vez de tentar forçar terapias através da barreira hematoencefálica a partir da corrente sanguínea, podemos usar as próprias vias de transporte do cérebro para distribuí-las de forma mais eficaz onde são necessárias." Este trabalho se baseia em um foco de longa data nas células da glia — as células de suporte do sistema nervoso que ajudam a manter a função cerebral, produzem mielina e regulam a saúde neuronal. Na doença de Huntington, por exemplo, a equipe descobriu anteriormente que células progenitoras gliais humanas saudáveis poderiam superar e substituir células doentes no cérebro, destacando o potencial terapêutico de direcionar a glia. "Na última década, aprendemos que muitos distúrbios neurológicos envolvem a disfunção glial como um dos principais motores da doença", disse o autor principal.