脳のグリンパ系を活用した遺伝子治療プラットフォーム、標的送達を実現

研究者らは、脳のグリンパ系を利用して脳全体のグリア細胞に治療用遺伝子を送達する遺伝子治療プラットフォームを開発した。これにより血液脳関門を迂回し、より安全で効果的な治療が可能になる。この新しい研究は、脳自身のグリンパ輸送系を介して設計されたウイルスベクターを脳全体に分布させる戦略を述べている。このアプローチは、神経医学における2つの大きな課題—血液脳関門の背後にある治療標的に到達することと、体内の他の部位での望ましくない影響を制限すること—に対処するものであり、多発性硬化症、ハンチントン病、まれな小児白質障害などの疾患に対する新たな治療への道を開く可能性がある。この研究はNature Biotechnologyに掲載されている。

このプラットフォームは、特別に設計されたアデノ随伴ウイルス（AAV）と、脳の自然な体液輸送経路を利用する送達戦略を組み合わせたものだ。これらの革新により、研究者らは治療用遺伝子を脳全体に広く送達し、他の細胞種や臓器への曝露を最小限に抑えつつ、ヒトグリア細胞を優先的に標的とすることができた。「脳への遺伝子送達には常に2つの大きな障害があった」と、本研究の筆頭著者で、ロチェスター大学医学センターのトランスレーショナル・ニューロメディシン・センター（Center for Translational Neuromedicine）の共同ディレクターは述べた。「治療薬を選択的かつ効率的に脳に届ける方法と、そこに到達した後に適切な細胞に治療薬を送達できるベクターが必要だ。この研究は両方の課題を同時に解決するものだ」

研究者らは、改変されたAAV5ウイルスベクターのライブラリーを設計した。各ベクターは、ウイルスが感染できる細胞の種類を決定する外側のタンパク質殻（カプシド）に小さな変化を含んでいる。チームは、ヒトグリア前駆細胞を移植したマウスの脳でベクターをスクリーニングした。遺伝子追跡システムを用いて、研究者らは生きた脳の環境でヒトグリア細胞に最も効果的に感染するウイルス変異体を特定した。「ヒト細胞はマウス細胞とは異なる分子シグネチャーを示し、細胞は培養皿の中よりも脳内で異なる挙動を示す」と筆頭著者は述べた。「生物学的に関連する条件下でベクターを選択することで、ヒトグリアに対して強い選択性を持つ候補を特定することができた」その結果得られたベクターは、ヒトグリア前駆細胞とその子孫であるアストロサイトやオリゴデンドロサイトを優先的に標的とし、末梢組織への感染は限定的だった。

適切なベクターを開発することは、問題の半分を解決したにすぎなかった。チームには、これらのベクターを脳全体に分布させるより良い方法も必要だった。そこで彼らは、脳脊髄液を脳内で循環させて代謝老廃物を除去する、液体で満たされた経路のネットワークであるグリンパ系に注目した。このシステムは、ロチェスター大学医学センターの神経科学者によって初めて報告されたもので、その神経科学者はチームと協力して、ウイルス送達のためにグリンパ経路を利用する戦略を設計した。研究者らは、脳の底部にある液体で満たされた区画である大槽に改変AAVを送達し、同時に高張処理を用いてグリンパネットワークへの液体取り込みを促進した。このアプローチにより、ベクターは実質的に血液脳関門を迂回しつつ、脳組織全体に広く広がることができた。ベクターが脳に集中するため、この戦略は、従来の全身遺伝子治療アプローチで毒性の一般的な原因となる肝臓などの末梢臓器への曝露も低減した。

「グリンパ系は、脳への薬物送達に関する考え方を変えつつある」と筆頭著者は述べた。「血流から血液脳関門を越えて治療薬を無理に送り込むのではなく、脳自身の輸送経路を利用して、必要な場所により効果的に分布させることができる」この研究は、脳機能の維持、ミエリン産生、神経細胞の健康の調節を助ける神経系の支持細胞であるグリア細胞に対する長年の焦点に基づいている。例えば、ハンチントン病では、チームは以前、健康なヒトグリア前駆細胞が脳内の疾患細胞に打ち勝って置き換わることを発見し、グリアを標的とすることの治療的可能性を強調していた。「過去10年間で、多くの神経疾患がグリア機能不全を疾患の主要な推進要因として含むことを学んだ」と筆頭著者は述べた。