유전자 치료 플랫폼, 뇌의 글림프계 활용해 표적 전달

연구진이 뇌의 글림프계(glymphatic system)를 이용해 뇌 전체의 신경교세포에 치료용 유전자를 전달하는 유전자 치료 플랫폼을 개발했다. 이는 혈액-뇌 장벽을 우회해 더 안전하고 효과적인 치료를 가능하게 한다. 이번 새 연구는 조작된 바이러스 벡터를 뇌 자체의 글림프 전달 시스템을 통해 뇌 전체에 분포시키는 전략을 설명한다. 이 접근법은 신경의학의 두 가지 주요 과제, 즉 혈액-뇌 장벽 뒤에 있는 치료 표적에 도달하는 문제와 신체 다른 곳에서의 원치 않는 부작용을 제한하는 문제를 동시에 해결하며, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 희귀 소아 백질 장애를 포함한 질환의 새로운 치료법 개발의 길을 열 수 있다. 이 연구는 Nature Biotechnology에 게재됐다.

이 플랫폼은 특수 설계된 아데노연관바이러스(AAV)와 뇌의 자연적인 체액 수송 경로를 활용하는 전달 전략을 결합한다. 이러한 혁신을 통해 연구진은 뇌 전체에 치료용 유전자를 광범위하게 전달하면서 다른 세포 유형과 장기에 대한 노출을 최소화하고 인간 신경교세포를 우선적으로 표적할 수 있었다. 연구의 주저자이자 University of Rochester Medicine Center for Translational Neuromedicine 공동 소장은 "뇌로의 유전자 전달은 항상 두 가지 주요 장애물에 직면해 왔다"며 "치료제를 선택적이고 효율적으로 뇌에 들어가게 하는 방법과, 일단 도달한 후 그 치료제를 올바른 세포에 전달할 수 있는 벡터가 필요하다. 이 연구는 두 과제를 동시에 해결한다"고 말했다.

연구진은 외부 단백질 껍질(캡시드)에 작은 변화를 각각 가진 변형 AAV5 바이러스 벡터 라이브러리를 설계했다. 캡시드는 바이러스가 감염할 수 있는 세포 유형을 결정한다. 연구팀은 인간 신경교 전구세포를 이식한 쥐의 뇌에서 이 벡터들을 선별했다. 유전자 추적 시스템을 이용해 연구진은 살아있는 뇌 환경에서 인간 신경교세포를 가장 효과적으로 감염시키는 바이러스 변이체를 확인했다. 주저자는 "인간 세포는 쥐 세포와 다른 분자적 특징을 보이며, 세포는 배양 접시에서보다 뇌에서 다르게 행동한다"며 "생물학적으로 관련된 조건에서 벡터를 선택함으로써 인간 신경교세포에 강한 선호도를 가진 후보를 식별할 수 있었다"고 말했다. 그 결과 생성된 벡터는 성상세포와 희소돌기아교세포를 포함한 인간 신경교 전구세포와 그 후손을 우선적으로 표적했으며, 말초 조직에 대한 감염은 제한적이었다.

올바른 벡터를 개발하는 것은 문제의 절반만 해결한 셈이었다. 연구팀은 그 벡터들을 뇌 전체에 분포시킬 더 나은 방법도 필요했다. 이를 위해 그들은 뇌를 통해 뇌척수액을 순환시켜 대사 노폐물을 제거하는 체액으로 가득 찬 경로 네트워크인 글림프계에 주목했다. 이 시스템은 University of Rochester Medicine의 신경과학자가 처음 기술했으며, 그는 연구팀과 함께 바이러스 전달을 위해 글림프 경로를 활용하는 전략을 설계했다. 연구진은 뇌 기저부에 있는 체액으로 채워진 공간인 대뇌수조(cisterna magna)에 조작된 AAV를 전달하면서 고장액 처리를 통해 글림프 네트워크로의 체액 흡수를 촉진했다. 이 접근법은 벡터가 뇌 조직 전반에 널리 퍼지도록 하면서 혈액-뇌 장벽을 대부분 우회했다. 벡터가 뇌에 집중되었기 때문에 이 전략은 기존의 전신 유전자 치료 접근법에서 독성의 일반적 원인인 간과 같은 말초 장기에 대한 노출도 줄였다.

주저자는 "글림프계는 뇌 약물 전달에 대한 우리의 생각을 바꾸고 있다"며 "혈류에서 혈액-뇌 장벽을 통과해 치료제를 강제로 밀어 넣는 대신, 뇌 자체의 수송 경로를 이용해 필요한 곳에 더 효과적으로 분포시킬 수 있다"고 말했다. 이 연구는 뇌 기능 유지, 수초 생성, 신경 세포 건강 조절을 돕는 신경계의 지지 세포인 신경교세포에 대한 오랜 관심을 바탕으로 한다. 예를 들어 헌팅턴병에서 연구팀은 이전에 건강한 인간 신경교 전구세포가 뇌의 병든 세포를 능가해 대체할 수 있음을 발견했으며, 이는 신경교세포를 표적하는 치료적 잠재력을 부각한다. 주저자는 "지난 10년 동안 우리는 많은 신경계 질환에서 신경교세포 기능 장애가 질병의 주요 원인이라는 것을 알게 됐다"고 말했다.