Gentherapie-Plattform nutzt glymphatisches System des Gehirns für gezielten Wirkstofftransport
Eine neue Gentherapie-Plattform nutzt das glymphatische System des Gehirns, um Gene in Gliazellen im gesamten Gehirn zu transportieren. Sie umgeht die Blut-Hirn-Schranke und könnte Behandlungen für Multiple Sklerose, Chorea Huntington und seltene kindliche Weißsubstanzstörungen ermöglichen.
Forschende haben eine Gentherapie-Plattform entwickelt, die das glymphatische System des Gehirns nutzt, um therapeutische Gene in Gliazellen im gesamten Gehirn zu transportieren und dabei die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen – für sicherere und wirksamere Behandlungen. Die neue Studie beschreibt eine Strategie, die gentechnisch veränderte Virusvektoren über das eigene glymphatische Transportsystem des Gehirns im gesamten Gehirn verteilt. Der Ansatz adressiert zwei zentrale Herausforderungen der neurologischen Medizin – das Erreichen von therapeutischen Zielen hinter der Blut-Hirn-Schranke und die Begrenzung unerwünschter Wirkungen im restlichen Körper – und könnte den Weg für neue Behandlungen von Krankheiten wie Multipler Sklerose, Chorea Huntington und seltenen kindlichen Weißsubstanzstörungen ebnen. Die Studie erscheint in Nature Biotechnology.
Die Plattform kombiniert speziell entwickelte Adeno-assoziierte Viren (AAVs) mit einer Verabreichungsstrategie, die die natürlichen Flüssigkeitstransportwege des Gehirns nutzt. Zusammen ermöglichten diese Innovationen es den Forschenden, therapeutische Gene breit im gesamten Gehirn zu verteilen und dabei gezielt menschliche Gliazellen anzusteuern, während die Exposition gegenüber anderen Zelltypen und Organen minimiert wurde. „Der Gentransfer ins Gehirn stand schon immer vor zwei großen Hürden“, sagte der leitende Autor der Studie und Co-Direktor des University of Rochester Medicine Center for Translational Neuromedicine. „Man braucht eine Möglichkeit, Therapien selektiv und effizient ins Gehirn zu bringen, und man braucht Vektoren, die diese Therapien nach dem Eintritt zu den richtigen Zellen bringen. Diese Arbeit geht beide Herausforderungen gleichzeitig an.“
Die Forschenden konstruierten eine Bibliothek modifizierter AAV5-Virusvektoren, die jeweils kleine Veränderungen in ihrem äußeren Proteinmantel (Kapsid) aufweisen, der bestimmt, welche Zelltypen ein Virus infizieren kann. Das Team testete die Vektoren in Mäusen, deren Gehirnen menschliche Glia-Vorläuferzellen transplantiert worden waren. Mithilfe eines genetischen Verfolgungssystems identifizierten die Forschenden die Virusvarianten, die die menschlichen Gliazellen in der Umgebung des lebenden Gehirns am effektivsten infizierten. „Menschliche Zellen weisen andere molekulare Signaturen auf als Mauszellen, und Zellen verhalten sich im Gehirn anders als in der Zellkultur“, sagte der leitende Autor. „Durch die Selektion von Vektoren unter biologisch relevanten Bedingungen konnten wir Kandidaten mit einer starken Präferenz für menschliche Gliazellen identifizieren.“ Die resultierenden Vektoren zielten bevorzugt auf menschliche Glia-Vorläuferzellen und deren Nachkommen, einschließlich Astrozyten und Oligodendrozyten, zeigten jedoch nur eine begrenzte Infektion peripherer Gewebe.
Die Entwicklung des richtigen Vektors löste jedoch nur die Hälfte des Problems. Das Team brauchte auch einen besseren Weg, um diese Vektoren im gesamten Gehirn zu verteilen. Zu diesem Zweck griffen sie auf das glymphatische System zurück, ein Netzwerk flüssigkeitsgefüllter Bahnen, das Liquor durch das Gehirn zirkulieren lässt, um Stoffwechselabfälle zu beseitigen. Dieses System wurde erstmals von einem Neurowissenschaftler der University of Rochester Medicine beschrieben, der mit dem Team zusammenarbeitete, um eine Strategie zur Nutzung der glymphatischen Bahnen für den Virustransport zu entwickeln. Die Forschenden verabreichten die modifizierten AAVs in die Cisterna magna, einen flüssigkeitsgefüllten Raum an der Basis des Gehirns, und nutzten gleichzeitig eine hypertonische Behandlung, um die Flüssigkeitsaufnahme in das glymphatische Netzwerk zu verstärken. Dieser Ansatz ermöglichte es den Vektoren, sich breit durch das Hirngewebe zu verteilen und dabei die Blut-Hirn-Schranke weitgehend zu umgehen. Da die Vektoren im Gehirn konzentriert waren, reduzierte die Strategie auch die Exposition gegenüber peripheren Organen wie der Leber, die bei herkömmlichen systemischen Gentherapieansätzen eine häufige Quelle von Toxizität darstellt.
„Das glymphatische System verändert unsere Denkweise über die Arzneimittelabgabe ins Gehirn“, sagte der leitende Autor. „Anstatt zu versuchen, Therapien aus dem Blutkreislauf über die Blut-Hirn-Schranke zu zwingen, können wir die eigenen Transportwege des Gehirns nutzen, um sie dort wirksamer zu verteilen, wo sie benötigt werden.“ Diese Arbeit baut auf einer langjährigen Fokussierung auf Gliazellen auf – den Stützzellen des Nervensystems, die zur Aufrechterhaltung der Gehirnfunktion beitragen, Myelin produzieren und die neuronale Gesundheit regulieren. Bei der Huntington-Krankheit beispielsweise fand das Team zuvor heraus, dass gesunde menschliche Glia-Vorläuferzellen erkrankte Zellen im Gehirn verdrängen und ersetzen können, was das therapeutische Potenzial einer gezielten Behandlung von Gliazellen unterstreicht. „Im letzten Jahrzehnt haben wir gelernt, dass viele neurologische Erkrankungen gliale Dysfunktion als wesentlichen Krankheitstreiber aufweisen“, sagte der leitende Autor.