Une plateforme de thérapie génique exploite le système glymphatique cérébral pour une administration ciblée
Une nouvelle plateforme de thérapie génique utilise le système glymphatique du cerveau pour administrer des gènes aux cellules gliales dans tout le cerveau. Elle contourne la barrière hémato-encéphalique et pourrait permettre des traitements contre la sclérose en plaques, la maladie de Huntington et de rares troubles de la substance blanche chez l'enfant.
Des chercheurs ont développé une plateforme de thérapie génique qui utilise le système glymphatique du cerveau pour administrer des gènes thérapeutiques aux cellules gliales dans tout le cerveau, contournant ainsi la barrière hémato-encéphalique pour des traitements plus sûrs et plus efficaces. La nouvelle étude décrit une stratégie qui distribue des vecteurs viraux modifiés dans tout le cerveau via le système de transport glymphatique naturel du cerveau. Cette approche répond à deux défis majeurs de la médecine neurologique : atteindre des cibles thérapeutiques derrière la barrière hémato-encéphalique et limiter les effets indésirables ailleurs dans le corps. Elle pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour des maladies telles que la sclérose en plaques, la maladie de Huntington et de rares troubles de la substance blanche chez l'enfant. L'étude paraît dans Nature Biotechnology.
La plateforme associe des virus adéno-associés (AAV) spécialement modifiés à une stratégie d'administration qui exploite les voies naturelles de transport des fluides du cerveau. Ensemble, ces innovations ont permis aux chercheurs d'administrer largement des gènes thérapeutiques dans tout le cerveau, en ciblant préférentiellement les cellules gliales humaines tout en minimisant l'exposition d'autres types cellulaires et organes. « L'administration de gènes dans le cerveau a toujours été confrontée à deux obstacles majeurs », a déclaré l'auteur principal de l'étude, codirecteur du University of Rochester Medicine Center for Translational Neuromedicine. « Il faut un moyen d'introduire les thérapies dans le cerveau de manière sélective et efficace, et il faut des vecteurs capables d'acheminer ces thérapies aux bonnes cellules une fois sur place. Ces travaux répondent simultanément aux deux défis. »
Les chercheurs ont conçu une bibliothèque de vecteurs viraux AAV5 modifiés, chacun présentant de petites modifications dans sa coque protéique externe, ou capside, qui détermine les types de cellules qu'un virus peut infecter. L'équipe a testé les vecteurs chez des souris dont le cerveau avait été transplanté avec des cellules progénitrices gliales humaines. Grâce à un système de suivi génétique, les chercheurs ont identifié les variantes virales qui infectaient le plus efficacement les cellules gliales humaines dans l'environnement du cerveau vivant. « Les cellules humaines présentent des signatures moléculaires différentes de celles des cellules de souris, et les cellules se comportent différemment dans le cerveau que dans une boîte », a déclaré l'auteur principal. « En sélectionnant des vecteurs dans des conditions biologiquement pertinentes, nous avons pu identifier des candidats ayant une forte préférence pour la glie humaine. » Les vecteurs résultants ciblaient préférentiellement les cellules progénitrices gliales humaines et leurs descendants, notamment les astrocytes et les oligodendrocytes, tout en montrant une infection limitée des tissus périphériques.
Mettre au point le bon vecteur ne résolvait que la moitié du problème. L'équipe avait également besoin d'un meilleur moyen de distribuer ces vecteurs dans tout le cerveau. Pour ce faire, ils se sont tournés vers le système glymphatique, un réseau de voies remplies de liquide qui fait circuler le liquide céphalorachidien dans le cerveau pour éliminer les déchets métaboliques. Ce système a été décrit pour la première fois par un neuroscientifique du University of Rochester Medicine, qui a travaillé avec l'équipe pour concevoir une stratégie visant à détourner les voies glymphatiques au profit de l'administration virale. Les chercheurs ont administré les AAV modifiés dans la cisterna magna, un compartiment rempli de liquide situé à la base du cerveau, tout en utilisant un traitement hypertonique pour renforcer l'absorption du liquide dans le réseau glymphatique. Cette approche a permis aux vecteurs de se propager largement dans le tissu cérébral, tout en contournant en grande partie la barrière hémato-encéphalique. Parce que les vecteurs étaient concentrés dans le cerveau, la stratégie a également réduit l'exposition des organes périphériques tels que le foie, une source courante de toxicité dans les approches conventionnelles de thérapie génique systémique.
« Le système glymphatique change notre façon d'envisager l'administration de médicaments au cerveau », a déclaré l'auteur principal. « Plutôt que de forcer les thérapies à traverser la barrière hémato-encéphalique depuis la circulation sanguine, nous pouvons utiliser les voies de transport naturelles du cerveau pour les distribuer plus efficacement là où elles sont nécessaires. » Ces travaux s'appuient sur un intérêt de longue date pour les cellules gliales – les cellules de soutien du système nerveux qui aident à maintenir la fonction cérébrale, produisent la myéline et régulent la santé neuronale. Dans la maladie de Huntington, par exemple, l'équipe avait précédemment découvert que des cellules progénitrices gliales humaines saines pouvaient supplanter et remplacer les cellules malades dans le cerveau, soulignant le potentiel thérapeutique du ciblage de la glie. « Au cours de la dernière décennie, nous avons appris que de nombreux troubles neurologiques impliquent un dysfonctionnement glial comme moteur majeur de la maladie », a déclaré l'auteur principal.