Una plataforma de terapia génica aprovecha el sistema glinfático del cerebro para la administración dirigida

Investigadores han desarrollado una plataforma de terapia génica que utiliza el sistema glinfático del cerebro para administrar genes terapéuticos a las células gliales en todo el cerebro, evitando la barrera hematoencefálica para lograr tratamientos más seguros y eficaces. El nuevo estudio describe una estrategia que distribuye vectores virales modificados por todo el cerebro a través del propio sistema de transporte glinfático. El enfoque aborda dos grandes desafíos de la medicina neurológica: llegar a las dianas terapéuticas detrás de la barrera hematoencefálica y limitar los efectos no deseados en el resto del cuerpo, y podría allanar el camino para nuevos tratamientos de enfermedades como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Huntington y trastornos raros de la sustancia blanca en la infancia. El estudio aparece en Nature Biotechnology.

La plataforma combina virus adenoasociados (AAV) especialmente modificados con una estrategia de administración que aprovecha las vías naturales de transporte de fluidos del cerebro. En conjunto, estas innovaciones permitieron a los investigadores administrar genes terapéuticos de forma amplia por todo el cerebro, dirigidos preferentemente a las células gliales humanas y minimizando la exposición a otros tipos celulares y órganos. «La administración de genes al cerebro siempre ha enfrentado dos obstáculos importantes», dijo el autor principal del estudio, codirector del Centro de Neuromedicina Traslacional de University of Rochester Medicine. «Se necesita una forma de llevar las terapias al cerebro de manera selectiva y eficiente, y se necesitan vectores que puedan administrar esas terapias a las células adecuadas una vez que llegan allí. Este trabajo aborda ambos desafíos simultáneamente».

Los investigadores diseñaron una biblioteca de vectores virales AAV5 modificados, cada uno con pequeños cambios en su cubierta proteica externa, o cápside, que determina los tipos de células que un virus puede infectar. El equipo evaluó los vectores en ratones a los que se les habían trasplantado células progenitoras gliales humanas en el cerebro. Mediante un sistema de rastreo genético, los investigadores identificaron las variantes virales que infectaban con mayor eficacia las células gliales humanas en el entorno del cerebro vivo. «Las células humanas presentan firmas moleculares diferentes a las de las células de ratón, y las células se comportan de manera distinta en el cerebro que en una placa de cultivo», dijo el autor principal. «Al seleccionar vectores en condiciones biológicamente relevantes, pudimos identificar candidatos con una fuerte preferencia por la glía humana». Los vectores resultantes se dirigieron preferentemente a las células progenitoras gliales humanas y a sus descendientes, incluidos astrocitos y oligodendrocitos, y mostraron una infección limitada en los tejidos periféricos.

Desarrollar el vector adecuado resolvió solo la mitad del problema. El equipo también necesitaba una mejor manera de distribuir esos vectores por todo el cerebro. Para ello, recurrieron al sistema glinfático, una red de vías llenas de líquido que circula el líquido cefalorraquídeo por el cerebro para eliminar los desechos metabólicos. Este sistema fue descrito por primera vez por un neurocientífico de University of Rochester Medicine, que trabajó con el equipo para diseñar una estrategia que aprovechara las vías glinfáticas para la administración viral. Los investigadores administraron los AAV modificados en la cisterna magna, un compartimento lleno de líquido en la base del cerebro, mientras usaban un tratamiento hipertónico para mejorar la captación de líquido en la red glinfática. El enfoque permitió que los vectores se extendieran ampliamente por el tejido cerebral, evitando en gran medida la barrera hematoencefálica. Debido a que los vectores se concentraron en el cerebro, la estrategia también redujo la exposición de órganos periféricos como el hígado, una fuente común de toxicidad en los enfoques convencionales de terapia génica sistémica.

«El sistema glinfático está cambiando la forma en que pensamos sobre la administración de fármacos al cerebro», dijo el autor principal. «En lugar de intentar forzar las terapias a través de la barrera hematoencefálica desde el torrente sanguíneo, podemos usar las vías de transporte del propio cerebro para distribuirlas de manera más eficaz donde se necesitan». Este trabajo se basa en un enfoque de larga data en las células gliales, las células de soporte del sistema nervioso que ayudan a mantener la función cerebral, producen mielina y regulan la salud neuronal. En la enfermedad de Huntington, por ejemplo, el equipo descubrió anteriormente que las células progenitoras gliales humanas sanas podían superar a las células enfermas y reemplazarlas en el cerebro, lo que subraya el potencial terapéutico de dirigirse a la glía. «En la última década, hemos aprendido que muchos trastornos neurológicos implican una disfunción glial como factor principal de la enfermedad», dijo el autor principal.