遗传学框架确定抑郁症药物靶点及老药新用机会
一项利用孟德尔随机化方法的遗传学框架，从超过52.5万例病例中识别并优先排序了重度抑郁症的药物靶点。研究发现，靶向遗传学支持蛋白的药物研发成功率高出2.6倍，并基于已有其他适应症的药物，优先排序了54个老药新用的机会。
一项利用遗传学方法的新研究框架已识别并优先排序了重度抑郁症的药物靶点，揭示了已获批用于其他适应症的药物潜在的再利用机会。研究发现，靶向遗传学支持蛋白的药物在研发中的成功率高出2.6倍，这凸显了遗传学证据在抑郁症药物发现中的价值。
研究人员利用了来自超过52.5万名重度抑郁症病例的全基因组关联研究汇总统计数据，并从10个数据集中提取了暴露数据，这些数据测量了血液、脑脊液和脑组织中蛋白质数量性状基因座和基因表达水平。他们对3,469个可成药靶点（编码被现有化合物靶向或通过实验预测为可成药蛋白的基因）进行了顺式孟德尔随机化。为了加强因果推断，团队采用了稳健的孟德尔随机化估计量、共定位分析、外部复制，并评估了跨组织的一致性方向。
研究人员将顺式孟德尔随机化效应方向与药物机制和临床注释相结合，以推断潜在的治疗效果。验证分析显示，82%获批用于抑郁症或焦虑症的药物至少有一个显著的孟德尔随机化靶点，而处于临床试验阶段的化合物这一比例为51%。
出于老药新用的目的，团队优先排序了54个针对其他适应症开发化合物的靶点，这些化合物对重度抑郁症具有估计的有益效果。其中十个高优先级靶点来自能穿透血脑屏障的化合物，包括 ACE 和 NISCH（心血管药物）、NDUFA2、NDUFB6 和 NDUFS1（metformin）、CDK4、NTRK3 和 MET（肿瘤学抑制剂），以及 GLS 和 NOS2（酶抑制剂）。
研究发现了支持既往确立和新型重度抑郁症靶点的遗传学证据，这些证据贯穿于药物开发管线。新靶点指向单胺能系统之外的机制，其中大多数已有获批用于其他适应症的药物，为抑郁症治疗提供了即时的老药新用机会。