FDA将“单一关键性试验”调整为药物批准的默认标准

美国食品药品管理局（FDA）高层官员周三宣布，FDA通常将只要求1项关键性试验 (pivotal trial) 来支持新药批准。在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）发表的一篇文章中，FDA局长Marty Makary与生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research）主任Vinay Prasad证实了这一标准变化，并表示：“今后，FDA的默认立场是：1项充分且严格对照的研究 (adequate and well-controlled study)，结合确证性证据 (confirmatory evidence)，将作为新产品获得上市许可 (marketing authorization) 的基础。”

两位官员表示，他们将终结“两个试验的教条（two-trial dogma）”——这是20世纪60年代确立的一项标准，旨在确保医疗产品的安全性与有效性。他们称，技术进步意味着FDA与申办方如今可以把重点放在设计1项高质量试验上，从而更好地评估结果。尽管美国自1997年以来的法律规定：在有确证性证据支持的情况下，批准可基于单项充分且严格对照的研究，但FDA的惯常标准一直是依赖两项关键性试验。

根据新的指导方针，单项关键性试验仍需与确证性证据相结合，审批过程也将更加强调对照设置、终点、效应量以及统计方案。文章称，此举将“显著降低申办方成本”，并“加速药物上市”。估算显示，单项关键性研究的成本可能在3,000万美元至1.5亿美元之间。Makary与Prasad补充说，通过降低药物开发者的资本成本，应当减少“为美国普通民众所承担的高企且不断上涨的药价进行辩护的理由”。

他们写道：“默认选项会在心理上锚定个人与机构，我们相信，正式阐明FDA的新立场将推动生物医学创新。”在实践中，得益于国会在1997年作出的改变，近年来许多药物仅凭1项关键性研究就加速上市。根据2022年发表的一项分析，2020年上市的49种新药中，超过一半仅有1项关键性试验。

Makary与Prasad承认，这份指导可能会招致批评，认为FDA是在“放松标准”，但两人并不同意。文章写道：“第一，FDA从来都不完美，即便在默认要求两项试验的情况下，FDA也批准过许多产品，后来被发现存在严重安全性问题或缺乏疗效。”两人进一步表示：“第二，正如我们所指出的，如果试验设计的其他方面存在缺陷，那么临床研究数量并不能保障推断有效。如果对照组不合格、终点可疑、统计计划事后生成、把握度不足，或以上问题兼而有之，即便有两项、三项或四项研究，也可能得出错误结论。”

他们补充说，把重点放在单项研究上实际上可能提升FDA的标准并降低风险，因为对这唯一试验将投入更多关注。“然而，现代药物研发可通过多种方式建立可信度，同时依赖统计推断与生物学推断，”他们表示。“两项试验应被视为临床可信度众多相互咬合的要素之一；而在2026年，除了要求生产商再做一次试验之外，还有强有力的替代方式来确信我们的产品能帮助人们活得更久或生活得更好。”

在某些情况下仍将需要两项试验。“如果一种干预措施的作用机制含糊不清、具有多向性 (pluripotent) 或非特异性；如果其影响的是不稳定的、短期的或替代性 (surrogate) 结局；或者某项试验存在潜在限制或缺陷，则可能需要额外的充分且严格对照研究，”他们说。“在美国法律允许的范围内，FDA将始终保留要求开展适当科学研究的权利。”

尽管曾有药物在单项关键性试验基础上获批的案例，Prasad与Makary表示，生产商对于在何种情形下这会被接受一直存在“困惑”，这也是为何该政策将面向所有治疗领域推出。除传统批准外，这种灵活性还将适用于突破性疗法项目认定 (breakthrough program designations)、加速批准 (accelerated approvals) 与优先审评通道 (priority review pathways)——这些途径常用于罕见病。

新标准也建立在近年来制药企业日益采用的加速批准模式之上，即允许基于1项关键性试验获得放行，并在之后再生成确证性证据。Makary与Prasad强调，FDA有时仍可能要求两项研究；同时，随着FDA加大收集上市后数据的举措，这一变化将逐步推行。

一位前FDA高层官员对该政策的制定与公布方式提出担忧。一名前副局长表示，这一宣布引发了许多问题：政策如何形成，以及机构打算如何实施。他称这是一项勇敢但仓促的宣布，未详细说明支撑该决定的科学依据。“是什么推动了形成这一决定的过程，同样重要的是，谁参与了这一过程？”这位前官员问道。“一篇两页的观点文章，即便发表在《新英格兰医学杂志》，也不能替代对这一政策转变的详细解释。”