FDA将“单一关键性试验”确立为新药批准的默认标准

美国FDA宣布对其支持新药监管批准的新药申请政策作出重大调整：终结为确保医疗产品安全性和有效性而设立的“两个试验教条（two-trial dogma）”标准。本月早些时候，《新英格兰医学杂志》发表的一篇文章中，FDA生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research）主任与FDA局长共同宣布了这一转变。

今后，FDA的默认立场是：以1项充分且设计良好、对照严谨的研究（adequate and well-controlled study）结合确证性证据（confirmatory evidence）作为创新产品获得上市许可的依据。FDA将对研究设计的各个方面进行细致审查，重点关注对照设置、终点（end points）、效应量（effect size）以及统计方案（statistical protocols）。如果不审视研究质量，即便有2项试验也可能带来虚假的安全感。

根据《联邦食品、药品和化妆品法》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）第505(d)条，FDA对新药申请的临床数据标准一直以支持研究候选药物安全性与有效性的“充分证据（substantial evidence）”为基础。一般而言，这被解读为至少需要2项充分且设计良好、对照严谨的临床研究，并且这些研究能够独立显示具有统计学显著性的获益。

然而，在某些情况下，FDA也展现了按疾病类别灵活处理的做法：基于1项大型、多中心试验并结合确证性证据批准上市——该做法自1997年起即为美国法律所允许；或在罕见病领域，基于样本量较小但证据有力的数据集予以批准。事实上，2022年对2020年获批的新药申请（new drug application）药物所做的一项分析发现，超过50%的药物仅依赖1项关键性试验（pivotal trial）获得批准。

确证性证据可以包括：显示药物在机制层面、生物学层面起作用的数据，或动物模型中的数据；支持相关适应证的数据或同一药物类别（class）中其他药物的数据；以及真实世界数据（real-world data）——上述任一类型都可能构成支持性与确证性证据。

更新后的“单一试验”标准旨在解决过去数十年间持续存在的“制造商对何种情境下会接受单一试验的困惑”。作者在反对“两项试验”要求时指出，到2026年，“我们还有……其他方式可以确信我们的产品能帮助人们活得更久或更好，而不必要求制造商再一次进行测试。”

仅要求1项试验将“显著降低申办方成本”，并加快药物上市速度。单项关键性研究的成本可达3000万至1.5亿美元，且往往需要数年才能完成，从而进一步拉长药物商业化所需的平均时间。若只需开展1项而非2项试验，“降低药物开发者的资本成本，或可消除长期以来用以为美国普通民众面临的高企且不断上涨的药价辩护的一项理由——研发成本过于沉重。”

作者对潜在批评给出了两部分回应。第一：“FDA从未完美，即便默认要求2项试验，FDA也曾批准了不少产品，后来被发现存在严重安全性问题或缺乏疗效。”第二：“正如我们所指出的，如果试验设计的其他方面存在缺陷，临床研究数量并不能保障得出有效推断。”他们补充道：“如果对照组标准不足、终点可疑、统计计划事后制定（post hoc）、效能（power）不足，或以上问题同时存在，即便有2项、3项或4项研究，也可能得出错误结论。”

降低对重复III期试验的依赖，可能缩短开发周期、降低资本需求，并鼓励更早申报或采用适应性设计，尤其适用于小人群以及未满足医疗需求较高的情境。法定标准——“充分证据”——并未明确要求必须有2项试验。

从供应链角度看，基于1项关键性试验更早获批可能压缩商业化上市节奏。产能放大、技术转移、包装验证与分销规划可能需要与临床里程碑更紧密地对齐。更短的开发周期也可能降低合同生产组织对长期需求预测的可见性。