FDA passa a adotar como padrão um único ensaio pivotal para aprovações de novos medicamentos

A FDA anunciou uma grande mudança em sua política de submissão de novos medicamentos, apoiando a aprovação regulatória de novos fármacos: o fim do padrão conhecido como “dogma dos dois ensaios”, estabelecido para assegurar a segurança e a eficácia de produtos médicos. A mudança foi anunciada em um artigo do New England Journal of Medicine publicado no início deste mês pelo diretor do Center for Biologics Evaluation and Research e pelo FDA Commissioner.

Daqui em diante, a posição padrão da FDA é que um estudo adequado e bem controlado, combinado com evidências confirmatórias, servirá de base para a autorização de comercialização de novos produtos. A FDA examinará cuidadosamente todos os aspectos do desenho do estudo, com foco particular em controles, desfechos, tamanho de efeito e protocolos estatísticos. Sem avaliar a qualidade de um estudo, dois ensaios podem até transmitir uma falsa sensação de segurança.

De acordo com a Seção 505(d) do Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, o padrão da FDA para dados clínicos em pedidos de aprovação de novos medicamentos tem se baseado na exigência de “evidência substancial” que sustente a segurança e a eficácia de um candidato em investigação. Em termos gerais, isso tem se traduzido em pelo menos duas investigações clínicas adequadas e bem controladas que, de forma independente, demonstrem benefícios estatisticamente significativos.

No entanto, em alguns casos, a FDA também demonstrou flexibilidade doença a doença e concedeu aprovações com base em um grande ensaio multicêntrico com evidências confirmatórias, permitido pela legislação dos EUA desde 1997, ou em conjuntos menores de dados com evidências convincentes para doenças raras. De fato, uma análise de 2022 de medicamentos aprovados em 2020 por meio de pedidos de aprovação de novos medicamentos constatou que mais de 50% o fizeram com apenas um ensaio pivotal.

Evidências confirmatórias podem incluir dados que demonstrem como um medicamento atua em nível mecanístico e biológico ou em modelos animais, dados que sustentem indicações relacionadas ou outros fármacos dentro da mesma classe, bem como dados do mundo real — qualquer um deles podendo se qualificar como evidência de suporte e confirmação.

O padrão atualizado de um ensaio tem a intenção de resolver a “confusão dos fabricantes quanto a cenários em que um único ensaio será aceito” que tem ocorrido ao longo das últimas décadas. Em seu argumento contra a exigência de dois ensaios, os autores observaram que, em 2026, “existem… formas alternativas de ter segurança de que nossos produtos ajudam as pessoas a viver mais ou melhor do que exigir que os fabricantes os testem mais uma vez”.

Exigir apenas um ensaio “reduzirá substancialmente os custos para os patrocinadores”, além de acelerar a chegada dos medicamentos ao mercado. Um único estudo pivotal pode custar entre US$ 30-150 milhões e exigir anos para ser concluído, aumentando ainda mais o tempo médio necessário para comercializar um medicamento. Com apenas um, em vez de dois ensaios a conduzir, “reduzir os custos de capital para desenvolvedores de medicamentos pode eliminar um argumento persistente para justificar preços de medicamentos elevados e crescentes para americanos comuns — o custo oneroso de pesquisa e desenvolvimento”.

Os autores abordaram possíveis críticas com uma resposta em duas partes. Primeiro: “A FDA nunca foi perfeita e, mesmo com uma exigência padrão de dois ensaios, a FDA aprovou inúmeros produtos que mais tarde se revelou terem sérias preocupações de segurança ou falta de eficácia.” Segundo: “Como observamos, o número de estudos clínicos não é uma salvaguarda para uma inferência válida se todos os demais aspectos do desenho do ensaio forem deficientes.” Eles acrescentaram: “Se o braço controle for inferior ao padrão, os desfechos duvidosos, o plano estatístico gerado post hoc, o poder estatístico inadequado, ou tudo isso ao mesmo tempo, conclusões errôneas podem ser alcançadas mesmo com dois, três ou quatro estudos.”

A menor dependência de ensaios de Fase III duplicados pode encurtar prazos de desenvolvimento, reduzir necessidades de capital e incentivar submissões mais precoces ou desenhos adaptativos, especialmente em populações pequenas e em cenários de alta necessidade não atendida. O padrão estatutário — “evidência substancial” — não exige explicitamente dois ensaios.

Do ponto de vista da cadeia de suprimentos, aprovações mais cedo com base em um ensaio pivotal podem comprimir os cronogramas de lançamento comercial. Ampliação de escala de manufatura, transferência de tecnologia, validação de embalagem e planejamento de distribuição podem precisar se alinhar de forma mais estreita aos marcos clínicos. Ciclos de desenvolvimento mais curtos podem reduzir a visibilidade de previsões de longo prazo para organizações de manufatura por contrato.