奥希替尼联合化疗显著改善EGFR/TP53突变NSCLC高危亚组疗效
III期TOP研究显示，在EGFR/TP53突变非小细胞肺癌中，奥希替尼联合化疗将无进展生存期从单药治疗的15.6个月延长至34个月，风险降低56%。联合疗法客观缓解率达82.9%，为该高危亚组提供了新治疗策略。研究继续探索耐药机制，包括癌症相关成纤维细胞通过RNA m7G修饰促进奥希替尼耐药的作用。
一项III期临床试验证实，在奥希替尼基础上加用化疗能显著改善EGFR和TP53突变的高危型非小细胞肺癌患者的预后。在2026年欧洲肺癌大会上公布的TOP研究显示，在这一侵袭性疾病亚组中，联合方案的无进展生存期比奥希替尼单药治疗延长了一倍以上。
联合治疗组的中位无进展生存期为34.0个月，而奥希替尼单药组为15.6个月，风险比为0.44，意味着疾病进展或死亡风险降低了56%。客观缓解率也有所改善，联合治疗达到82.9%，而单药治疗为72.0%，且缓解持续时间更长，中位缓解持续时间分别为32.7个月和15.3个月。
TOP研究纳入了294例既往未经治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，这些患者携带EGFR敏感突变并确认存在TP53改变。患者被随机分配接受标准奥希替尼单药治疗或奥希替尼联合铂类化疗（培美曲塞）四个周期，随后进行奥希替尼和培美曲塞维持治疗。联合治疗的获益在所有预设亚组中保持一致，包括基线时近50%存在中枢神经系统转移的患者。
尽管总生存数据尚不成熟，但早期信号显示可能存在生存优势，风险比为0.57。正如预期，加用化疗导致毒性增加，联合治疗组中62.4%的患者报告了3级或以上治疗相关不良事件，而单药组为14.9%，不过未发现新的安全性信号。
这些发现解决了一个重要的临床挑战，因为EGFR/TP53突变非小细胞肺癌代表了一个生物学上具有侵袭性的亚组，与较短的无进展生存期和对EGFR-TKI单药治疗的反应性降低相关。研究结果支持使用前期联合治疗作为克服与TP53改变相关的内在耐药机制的策略。
与此同时，针对奥希替尼等靶向治疗耐药机制的研究仍在继续。一项独立研究发现，癌症相关成纤维细胞通过提高RNA m7G修饰促进非小细胞肺癌细胞对奥希替尼的耐药性。非小细胞肺癌细胞中的甲基转移酶1介导了癌症相关成纤维细胞对m7G修饰的影响，通过敲低METTL1减少m7G修饰显著减弱了癌症相关成纤维细胞在体外和体内对奥希替尼耐药的刺激作用。
非小细胞肺癌的治疗格局持续演变，对于许多缺乏可靶向突变的患者，免疫治疗已成为一线治疗的一部分，但克服耐药性仍是挑战。同一大会上公布的近期III期研究显示，免疫治疗联合方案在既往治疗进展的患者中结果不一，凸显了在分子水平上更好理解耐药机制的必要性。