Combinação Osimertinib-Quimioterapia Mostra Benefício Significativo em NSCLC de Alto Risco com Mutação EGFR/TP53
O estudo de fase III TOP mostra que osimertinib mais quimioterapia mais do que duplica a sobrevida livre de progressão para 34 meses versus 15,6 meses com osimertinib isolado em NSCLC com mutação EGFR/TP53. A combinação alcançou taxa de resposta de 82,9% e representa uma nova estratégia para este subgrupo de alto risco. Pesquisas continuam sobre mecanismos de resistência, incluindo o papel dos fibroblastos associados ao câncer na promoção da resistência ao osimertinib.
Um ensaio clínico de fase III demonstrou que adicionar quimioterapia ao osimertinib melhora significativamente os desfechos para pacientes com uma forma de alto risco de câncer de pulmão de células não pequenas caracterizada por mutações EGFR e TP53. O estudo TOP, apresentado no Congresso Europeu de Câncer de Pulmão 2026, mostrou que o regime combinado mais do que dobrou a sobrevida livre de progressão em comparação com osimertinib isolado neste subgrupo de doença agressiva.
A sobrevida livre de progressão mediana foi de 34,0 meses no braço de combinação em comparação com 15,6 meses com osimertinib isolado, correspondendo a uma razão de risco de 0,44 e representando uma redução de 56% no risco de progressão da doença ou morte. A taxa de resposta objetiva também melhorou, atingindo 82,9% com terapia combinada versus 72,0% com monoterapia, e as respostas foram mais duradouras com duração mediana de resposta de 32,7 meses versus 15,3 meses.
O estudo TOP recrutou 294 pacientes com NSCLC avançado não escamoso previamente não tratado, portadores de mutações EGFR sensibilizantes e alterações TP53 confirmadas. Os pacientes foram randomizados para receber monoterapia padrão com osimertinib ou osimertinib mais quimioterapia baseada em platina com pemetrexed por quatro ciclos, seguido por manutenção com osimertinib e pemetrexed. O benefício da terapia combinada foi consistente em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo pacientes com metástases no sistema nervoso central, que estavam presentes em quase 50% dos pacientes na linha de base.
Embora os dados de sobrevida global permaneçam imaturos, sinais precoces sugerem uma potencial vantagem de sobrevida com uma razão de risco de 0,57. Como esperado, a adição de quimioterapia resultou em aumento da toxicidade, com eventos adversos relacionados ao tratamento grau 3 ou superior relatados em 62,4% dos pacientes recebendo a combinação versus 14,9% no braço de monoterapia, embora nenhum novo sinal de segurança tenha sido identificado.
Esses achados abordam um desafio clínico significativo, uma vez que NSCLC com mutação EGFR/TP53 representa um subgrupo biologicamente agressivo associado a menor sobrevida livre de progressão e resposta reduzida à monoterapia com EGFR-TKI. Os resultados apoiam o uso de terapia combinada inicial como estratégia para superar mecanismos de resistência intrínsecos associados a alterações TP53.
Enquanto isso, a pesquisa continua sobre os mecanismos de resistência a terapias direcionadas como osimertinib. Um estudo separado descobriu que fibroblastos associados ao câncer promovem resistência ao osimertinib em células de NSCLC via elevação da modificação RNA m7G. A metiltransferase 1 em células de NSCLC mediou o efeito dos CAFs na modificação m7G, e reduzir a modificação m7G por knockdown de METTL1 atenuou significativamente o efeito estimulatório dos CAFs na resistência ao osimertinib tanto in vitro quanto in vivo.
O cenário de tratamento para NSCLC continua a evoluir, com imunoterapia formando parte da terapia de primeira linha para muitos pacientes sem mutações acionáveis, embora superar a resistência permaneça um desafio. Estudos de fase III recentes apresentados no mesmo congresso mostraram resultados mistos para combinações de imunoterapia em pacientes que progrediram em tratamentos anteriores, destacando a necessidade de melhor compreensão dos mecanismos de resistência no nível molecular.