オシメルチニブと化学療法の併用療法、EGFR/TP53変異NSCLCの高リスク群で大きな効果を示す

第III相臨床試験により、EGFRおよびTP53変異を特徴とする高リスク型の非小細胞肺癌患者において、オシメルチニブに化学療法を追加することで転帰が有意に改善することが実証された。European Lung Cancer Congress 2026で発表されたTOP試験は、この侵襲性の高い疾患サブグループにおいて、併用レジメンがオシメルチニブ単独療法と比較して無増悪生存期間を倍以上に延長することを示した。

併用療法群の中央値無増悪生存期間は34.0カ月で、オシメルチニブ単独療法の15.6カ月と比較され、ハザード比0.44に対応し、疾患進行または死亡のリスクを56%減少させることを意味する。客観的奏効率も改善し、併用療法で82.9%、単独療法で72.0%に達し、奏効期間も中央値32.7カ月対15.3カ月でより持続的であった。

TOP試験は、感作性EGFR変異と確認されたTP53変異を有する、未治療の進行性非扁平上皮非小細胞肺癌患者294人を登録した。患者は標準的なオシメルチニブ単独療法、またはオシメルチニブにペメトレキセドを含むプラチナベース化学療法を4サイクル併用し、その後オシメルチニブとペメトレキセドによる維持療法を受ける群に無作為に割り付けられた。併用療法の有益性は、ベースライン時に約50%の患者に存在した中枢神経系転移を含む、すべての事前指定サブグループで一貫していた。

全生存期間データは未成熟であるが、早期の兆候はハザード比0.57で潜在的な生存利益を示唆している。予想通り、化学療法の追加は毒性の増加をもたらし、グレード3以上の治療関連有害事象は併用療法群の62.4%で報告され、単独療法群の14.9%と比較されたが、新たな安全性シグナルは特定されなかった。

これらの知見は重要な臨床的課題に対処するものであり、EGFR/TP53変異非小細胞肺癌は、より短い無増悪生存期間とEGFR-TKI単独療法に対する反応性の低下に関連する生物学的に侵襲性の高いサブグループを表す。結果は、TP53変異に関連する内在性耐性メカニズムを克服する戦略として、初期からの併用療法の使用を支持する。

一方、オシメルチニブのような標的療法に対する耐性メカニズムの研究が続いている。別の研究では、がん関連線維芽細胞がRNA m7G修飾を高めることで非小細胞肺癌細胞におけるオシメルチニブ耐性を促進することが明らかになった。非小細胞肺癌細胞におけるメチルトランスフェラーゼ1ががん関連線維芽細胞のm7G修飾への影響を媒介し、METTL1ノックダウンによるm7G修飾の減少は、in vitroおよびin vivoの両方でがん関連線維芽細胞のオシメルチニブ耐性への刺激効果を有意に減弱させた。

非小細胞肺癌の治療環境は進化を続けており、免疫療法は標的化可能な変異を欠く多くの患者の第一選択治療の一部を形成しているが、耐性の克服は依然として課題である。同じ学会で発表された最近の第III相試験は、以前の治療で進行した患者における免疫療法併用療法の結果が混在していることを示し、分子レベルでの耐性メカニズムのより良い理解の必要性を強調している。