Combinación de Osimertinib y Quimioterapia Muestra Beneficio Significativo en NSCLC de Alto Riesgo con Mutaciones EGFR/TP53
El estudio de fase III TOP muestra que osimertinib más quimioterapia más que duplica la supervivencia libre de progresión a 34 meses frente a 15,6 meses con osimertinib solo en NSCLC con mutaciones EGFR/TP53. La combinación logró una tasa de respuesta del 82,9% y representa una nueva estrategia para este subgrupo de alto riesgo. La investigación continúa sobre los mecanismos de resistencia, incluido el papel de los fibroblastos asociados al cáncer en la promoción de la resistencia a osimertinib.
Un ensayo clínico de fase III ha demostrado que añadir quimioterapia a osimertinib mejora significativamente los resultados para pacientes con una forma de alto riesgo de cáncer de pulmón de células no pequeñas caracterizada por mutaciones EGFR y TP53. El estudio TOP, presentado en el Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón 2026, mostró que el régimen de combinación más que duplicó la supervivencia libre de progresión en comparación con osimertinib solo en este subgrupo de enfermedad agresiva.
La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 34,0 meses en el brazo de combinación en comparación con 15,6 meses con osimertinib solo, correspondiendo a un hazard ratio de 0,44 y representando una reducción del 56% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte. La tasa de respuesta objetiva también mejoró, alcanzando el 82,9% con terapia combinada frente al 72,0% con monoterapia, y las respuestas fueron más duraderas con una mediana de duración de respuesta de 32,7 meses frente a 15,3 meses.
El estudio TOP incluyó a 294 pacientes con NSCLC avanzado no escamoso previamente no tratado que presentaba mutaciones EGFR sensibilizadoras y alteraciones TP53 confirmadas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir monoterapia estándar con osimertinib o osimertinib más quimioterapia basada en platino con pemetrexed durante cuatro ciclos, seguido de mantenimiento con osimertinib y pemetrexed. El beneficio de la terapia combinada fue consistente en todos los subgrupos preespecificados, incluidos pacientes con metástasis en el sistema nervioso central, que estaban presentes en casi el 50% de los pacientes al inicio del estudio.
Aunque los datos de supervivencia global siguen siendo inmaduros, las señales tempranas sugieren una posible ventaja de supervivencia con un hazard ratio de 0,57. Como era de esperar, la adición de quimioterapia resultó en una mayor toxicidad, con eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior reportados en el 62,4% de los pacientes que recibieron la combinación frente al 14,9% en el brazo de monoterapia, aunque no se identificaron nuevas señales de seguridad.
Estos hallazgos abordan un desafío clínico significativo, ya que el NSCLC con mutaciones EGFR/TP53 representa un subgrupo biológicamente agresivo asociado con una supervivencia libre de progresión más corta y una respuesta reducida a la monoterapia con EGFR-TKI. Los resultados apoyan el uso de terapia combinada inicial como estrategia para superar los mecanismos de resistencia intrínseca asociados con las alteraciones TP53.
Mientras tanto, la investigación continúa sobre los mecanismos de resistencia a terapias dirigidas como osimertinib. Un estudio separado ha encontrado que los fibroblastos asociados al cáncer promueven la resistencia a osimertinib en células de NSCLC mediante la elevación de la modificación m7G del ARN. La metiltransferasa 1 en células de NSCLC mediaba el efecto de los CAFs en la modificación m7G, y la reducción de la modificación m7G mediante el silenciamiento de METTL1 atenuó significativamente el efecto estimulador de los CAFs sobre la resistencia a osimertinib tanto in vitro como in vivo.
El panorama de tratamiento para el NSCLC continúa evolucionando, con la inmunoterapia formando parte de la terapia de primera línea para muchos pacientes que carecen de mutaciones accionables, aunque superar la resistencia sigue siendo un desafío. Estudios de fase III recientes presentados en el mismo congreso mostraron resultados mixtos para combinaciones de inmunoterapia en pacientes que habían progresado con tratamientos previos, destacando la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de resistencia a nivel molecular.