L'association osimertinib-chimiothérapie montre un bénéfice majeur dans le NSCLC EGFR/TP53 à haut risque
L'étude de phase III TOP montre que l'osimertinib associé à la chimiothérapie double plus que la survie sans progression, passant à 34 mois contre 15,6 mois avec l'osimertinib seul dans le NSCLC mutant EGFR/TP53. La combinaison a atteint un taux de réponse de 82,9% et représente une nouvelle stratégie pour ce sous-groupe à haut risque. La recherche se poursuit sur les mécanismes de résistance, y compris le rôle des fibroblastes associés au cancer dans la promotion de la résistance à l'osimertinib.
Un essai clinique de phase III a démontré que l'ajout de chimiothérapie à l'osimertinib améliore significativement les résultats pour les patients atteints d'une forme à haut risque de cancer du poumon non à petites cellules caractérisée par des mutations EGFR et TP53. L'étude TOP, présentée au Congrès européen du cancer du poumon 2026, a montré que le régime de combinaison a plus que doublé la survie sans progression par rapport à l'osimertinib seul dans ce sous-groupe de maladie agressive.
La survie sans progression médiane était de 34,0 mois dans le bras de combinaison contre 15,6 mois avec l'osimertinib seul, correspondant à un rapport de risque de 0,44 et représentant une réduction de 56% du risque de progression de la maladie ou de décès. Le taux de réponse objective s'est également amélioré, atteignant 82,9% avec la thérapie combinée contre 72,0% avec la monothérapie, et les réponses étaient plus durables avec une durée médiane de réponse de 32,7 mois contre 15,3 mois.
L'étude TOP a inclus 294 patients atteints de NSCLC non squameux avancé non traité auparavant, porteurs de mutations EGFR sensibles et d'altérations TP53 confirmées. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la monothérapie standard par osimertinib, soit l'osimertinib associé à une chimiothérapie à base de platine avec du pemetrexed pendant quatre cycles, suivis d'un traitement d'entretien par osimertinib et pemetrexed. Le bénéfice de la thérapie combinée était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris les patients présentant des métastases du système nerveux central, qui étaient présentes chez près de 50% des patients au départ.
Bien que les données de survie globale restent immatures, les premiers signaux suggèrent un avantage potentiel en termes de survie avec un rapport de risque de 0,57. Comme prévu, l'ajout de chimiothérapie a entraîné une toxicité accrue, avec des événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou plus rapportés chez 62,4% des patients recevant la combinaison contre 14,9% dans le bras de monothérapie, bien qu'aucun nouveau signal de sécurité n'ait été identifié.
Ces résultats répondent à un défi clinique significatif, car le NSCLC mutant EGFR/TP53 représente un sous-groupe biologiquement agressif associé à une survie sans progression plus courte et à une réactivité réduite à la monothérapie par EGFR-TKI. Les résultats soutiennent l'utilisation d'une thérapie combinée initiale comme stratégie pour surmonter les mécanismes de résistance intrinsèque associés aux altérations TP53.
Pendant ce temps, la recherche se poursuit sur les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées comme l'osimertinib. Une étude séparée a révélé que les fibroblastes associés au cancer favorisent la résistance à l'osimertinib dans les cellules de NSCLC via l'élévation de la modification m7G de l'ARN. La méthyltransférase 1 dans les cellules de NSCLC a médié l'effet des fibroblastes associés au cancer sur la modification m7G, et la réduction de la modification m7G par l'inhibition de METTL1 a significativement atténué l'effet stimulant des fibroblastes associés au cancer sur la résistance à l'osimertinib, à la fois in vitro et in vivo.
Le paysage thérapeutique du NSCLC continue d'évoluer, avec l'immunothérapie faisant partie du traitement de première intention pour de nombreux patients dépourvus de mutations ciblables, bien que la surmonter de la résistance reste un défi. Des études de phase III récentes présentées au même congrès ont montré des résultats mitigés pour les combinaisons d'immunothérapie chez les patients ayant progressé après des traitements antérieurs, soulignant la nécessité d'une meilleure compréhension des mécanismes de résistance au niveau moléculaire.