研究揭示DOCK8缺陷为何会导致严重食物过敏
《Journal of Experimental Medicine》发表的一项研究发现，DOCK8缺陷可通过扩增Tfh13细胞并减少调节性T细胞，驱动严重食物过敏。该研究有助于解释为何DOCK8突变而非单纯STAT3突变，会持续导致食物特异性IgE升高及具有临床意义的过敏反应。
一项新研究揭示了，为什么某些罕见免疫疾病患者会出现由食物诱发的严重过敏反应，而其他具有相似诊断的患者却不会。该研究发表在Journal of Experimental Medicine上，指出了DOCK8基因功能缺失突变与STAT3显性负性突变之间差异的一个关键原因。尽管这两种疾病都属于高IgE综合征，但只有DOCK8缺陷会持续导致食物特异性IgE升高以及具有临床意义的过敏反应。
这项新研究发现，这两种疾病会以截然不同的方式影响一类特殊的免疫细胞。此前在小鼠模型中的研究显示，DOCK8通常充当Tfh13 cells的“刹车”，这是一类已知会驱动过敏性休克相关IgE产生的辅助性T细胞亚群。新的结果表明，DOCK8有助于激活STAT3，这是一种转录因子，而STAT3会进一步抑制GATA3——后者是驱动Tfh13细胞发育的关键因子。缺乏DOCK8时，STAT3活性受损，从而使GATA3和Tfh13细胞得以扩增。
然而，只有DOCK8缺陷患者，而非携带STAT3突变的患者，血液中的Tfh13细胞水平升高。为了进一步探究，研究人员构建了在T细胞中特异性缺失DOCK8或STAT3的小鼠模型。当这些动物经口接触花生并同时给予一种增强免疫反应的药物时，两组小鼠都产生了高水平的花生特异性IgE和Tfh13细胞。
在不使用佐剂的经口暴露条件下——这更接近人类在日常生活中接触食物过敏原的方式——两种模型出现了显著分化。T细胞缺乏DOCK8的小鼠产生了强烈的花生特异性IgE反应，并出现大量Tfh13细胞，而T细胞缺乏STAT3的小鼠则没有。
关键差异在于regulatory T-cells (Tregs)，这类细胞通常负责抑制过敏致敏。DOCK8缺陷小鼠的Foxp3+ Tregs水平降低，而STAT3缺陷小鼠则保留了这类细胞。当研究人员有意耗竭STAT3缺陷小鼠中的Tregs后，即使没有佐剂，Tfh13细胞也会出现，重现了DOCK8缺陷中自然发生的情况。
研究结果提示，严重食物过敏的发生需要两种免疫系统失效共同作用：一是DOCK8-STAT3信号传导丧失，从而解除对Tfh13细胞的限制；二是Treg功能受损，从而削弱免疫系统促进耐受的保护机制。由于DOCK8缺陷同时影响这两条通路，携带该突变的患者比仅有STAT3突变的患者更容易发生危及生命的食物过敏。
该研究将Tfh13细胞确定为严重食物过敏风险的一个潜在重要生物标志物，其中包括罕见免疫缺陷患者。研究还提示了未来可能的治疗策略：通过恢复DOCK8-STAT3-GATA3平衡或增强调节性T细胞，来降低过敏反应。