연구진, DOCK8 결핍이 중증 식품 알레르기를 유발하는 이유 규명

특정 희귀 면역질환 환자들 가운데 일부는 음식에 의해 유발되는 중증 알레르기 반응이 발생하는 반면, 유사한 진단을 받은 다른 환자들에게서는 그렇지 않은 이유를 새 연구가 밝혀냈다. Journal of Experimental Medicine에 발표된 이번 연구는 DOCK8 유전자의 기능상실 돌연변이와 STAT3의 우성 음성 돌연변이 사이에 차이를 만드는 핵심 이유를 제시한다. 두 질환 모두 고 IgE 증후군에 속하지만, 음식 특이적 IgE 상승과 임상적으로 의미 있는 알레르기 반응이 일관되게 나타나는 것은 DOCK8 결핍에서만 확인됐다.

이번 연구는 이 두 질환이 특수한 면역세포 집단에 매우 다른 방식으로 영향을 미친다는 점을 보여줬다. 앞선 마우스 모델 연구에서는 DOCK8이 정상적으로 Tfh13 세포에 제동을 거는 역할을 하는 것으로 나타났는데, Tfh13 세포는 아나필락시스를 유발하는 IgE 생성을 촉진하는 것으로 알려진 보조 T세포의 한 아형이다. 새 연구 결과는 DOCK8이 STAT3 활성화를 돕고, 활성화된 STAT3는 다시 Tfh13 세포 발달을 유도하는 GATA3를 억제한다는 사실을 보여준다. DOCK8이 없으면 STAT3 활성이 저하되고, 그 결과 GATA3와 Tfh13 세포가 확장된다.

하지만 혈액 내 Tfh13 세포 수치 상승은 STAT3 돌연변이 환자에서는 관찰되지 않았고, DOCK8 결핍 환자에서만 나타났다. 이를 더 깊이 규명하기 위해 연구진은 T세포에서만 DOCK8 또는 STAT3가 결핍되도록 조작한 마우스를 제작했다. 이 동물들에게 면역 증강 약물과 함께 땅콩을 경구 노출했을 때, 두 군 모두 높은 수준의 땅콩 특이적 IgE와 Tfh13 세포를 생성했다.

일상생활에서 사람이 식품 알레르겐을 접하는 방식과 더 유사한 무보강제 경구 노출 조건에서는 두 모델이 극명하게 갈렸다. T세포에서 DOCK8이 결핍된 마우스는 강한 땅콩 특이적 IgE 반응과 풍부한 Tfh13 세포를 보였지만, STAT3가 결핍된 마우스에서는 그렇지 않았다.

핵심 차이는 정상적으로 알레르기 감작을 억제하는 **조절 T세포 (regulatory T-cells, Tregs)**에 있었다. DOCK8 결핍 마우스에서는 Foxp3+ Tregs 수치가 감소한 반면, STAT3 결핍 마우스에서는 이 세포들이 유지됐다. 연구진이 STAT3 결핍 마우스에서 의도적으로 Tregs를 고갈시키자, 보강제가 없는 조건에서도 Tfh13 세포가 나타났고, 이는 DOCK8 결핍에서 자연스럽게 발생하는 현상을 재현했다.

이번 결과는 중증 식품 알레르기가 발생하는 토대가 두 가지 면역계 이상이 함께 존재할 때 마련된다는 점을 시사한다. 즉, DOCK8-STAT3 신호전달 소실로 Tfh13 세포에 대한 억제가 사라지고, Treg 기능 장애로 면역계의 내성 촉진 보호장치가 제거된다는 것이다. DOCK8 결핍은 이 두 경로 모두에 영향을 미치기 때문에, 이 돌연변이를 가진 환자는 STAT3 돌연변이만 있는 환자보다 생명을 위협하는 식품 알레르기가 발생할 가능성이 훨씬 높다.

이번 연구는 희귀 면역결핍 환자를 포함해 중증 식품 알레르기 위험의 잠재적으로 중요한 바이오마커로 Tfh13 세포를 제시한다. 또한 DOCK8-STAT3-GATA3 균형을 회복시키거나 조절 T세포를 강화함으로써 향후 알레르기 반응을 줄일 수 있는 치료 전략의 가능성도 시사한다.