DOCK8欠損が重症食物アレルギーを引き起こす理由を解明
**Journal of Experimental Medicine**に掲載された研究により、DOCK8欠損がTfh13細胞の増加と制御性T細胞の減少を通じて重症食物アレルギーを引き起こす仕組みが明らかになった。これにより、DOCK8変異では一貫して食物特異的IgEの上昇と臨床的に重大な反応が生じる一方、STAT3変異単独ではそうならない理由が説明される。
ある新たな研究により、特定のまれな免疫疾患の患者で、食物によって誘発される重篤なアレルギー反応を発症する人と、類似した診断を受けていても発症しない人がいる理由が明らかになった。Journal of Experimental Medicineに掲載されたこの知見は、DOCK8遺伝子の機能喪失変異と、STAT3のドミナントネガティブ変異との違いを生む重要な要因を特定している。いずれの疾患も高IgE症候群に分類されるが、食物特異的IgEの上昇と臨床的に重大なアレルギー反応を一貫して引き起こすのはDOCK8欠損のみである。
今回の研究では、この2つの疾患が特殊な免疫細胞群に極めて異なる影響を及ぼすことが示された。マウスモデルを用いたこれまでの研究では、DOCK8は通常、アナフィラキシーを引き起こすIgEの産生を促進することが知られるヘルパーT細胞サブセット、Tfh13 cellsに対するブレーキとして働くことが示されていた。今回の知見から、DOCK8はSTAT3の活性化を助けることが明らかになった。STAT3は転写因子であり、さらにGATA3を抑制することで、Tfh13細胞の発生を促す作用を抑える。DOCK8が欠如するとSTAT3活性は低下し、GATA3とTfh13細胞の増加を許すことになる。
しかし、血中のTfh13細胞の増加が認められたのはDOCK8欠損患者のみであり、STAT3変異患者では認められなかった。さらに詳しく調べるため、研究チームはT細胞でのみDOCK8またはSTAT3を欠損させたマウスを作製した。免疫増強薬とともにピーナッツを経口曝露すると、両群ともピーナッツ特異的IgEとTfh13細胞を高水準で産生した。
一方、日常生活においてヒトが食物アレルゲンに遭遇する状況をより忠実に再現するアジュバント非存在下での経口曝露では、2つのモデルは劇的に異なる結果を示した。T細胞でDOCK8を欠損したマウスでは、強いピーナッツ特異的IgE応答と豊富なTfh13細胞が認められたが、STAT3を欠損したマウスでは認められなかった。
この重要な違いは、通常アレルギー感作を抑制する働きを持つregulatory T-cells (Tregs)にあった。DOCK8欠損マウスではFoxp3+ Tregsの水準が低下していた一方、STAT3欠損マウスでは維持されていた。研究チームがSTAT3欠損マウスで意図的にTregsを枯渇させると、アジュバントがなくてもTfh13細胞が出現し、DOCK8欠損で自然に起こる現象が再現された。
これらの知見は、2つの免疫系の破綻が重なって重症食物アレルギーの土台が形成されることを示唆している。すなわち、Tfh13細胞への抑制を外してしまうDOCK8-STAT3シグナル伝達の喪失と、免疫寛容を促進する防御機構を失わせるTreg機能障害である。DOCK8欠損はこの両経路に影響するため、この変異を持つ患者はSTAT3変異のみの患者よりも、生命を脅かす食物アレルギーを発症する可能性がはるかに高い。
本研究は、まれな免疫不全患者を含む重症食物アレルギーリスクに対する重要なバイオマーカー候補としてTfh13細胞を位置づけている。また、DOCK8-STAT3-GATA3のバランスを回復させる、あるいは制御性T細胞を強化することにより、将来的にアレルギー反応を軽減できる可能性のある治療戦略も示唆している。