Une étude identifie pourquoi le déficit en DOCK8 favorise les allergies alimentaires sévères

Une nouvelle étude éclaire les raisons pour lesquelles des patients atteints de certaines maladies immunitaires rares développent de graves réactions allergiques déclenchées par les aliments, alors que d’autres présentant des diagnostics similaires n’en développent pas. Les résultats, publiés dans le Journal of Experimental Medicine, identifient une raison essentielle expliquant la différence entre les mutations avec perte de fonction du gène DOCK8 et les mutations dominantes négatives de STAT3. Bien que les deux troubles relèvent du syndrome d’hyper-IgE, seul le déficit en DOCK8 conduit de façon constante à une élévation des IgE spécifiques des aliments et à des réactions allergiques cliniquement significatives.

La nouvelle étude a montré que ces deux troubles affectent de manière très différente un groupe spécialisé de cellules immunitaires. Des travaux antérieurs sur des modèles murins avaient montré que DOCK8 agit normalement comme un frein sur les cellules Tfh13, un sous-type de lymphocytes T auxiliaires connu pour stimuler la production d’IgE anaphylactiques. Les nouvelles données montrent que DOCK8 aide à activer STAT3, un facteur de transcription qui, à son tour, réprime GATA3, un facteur favorisant le développement des cellules Tfh13. En l’absence de DOCK8, l’activité de STAT3 faiblit, permettant l’expansion de GATA3 et des cellules Tfh13.

Cependant, seuls les patients présentant un déficit en DOCK8, et non ceux porteurs de mutations de STAT3, montraient des taux élevés de cellules Tfh13 dans leur sang. Pour approfondir cette question, les chercheurs ont mis au point des souris dépourvues soit de DOCK8, soit de STAT3 spécifiquement dans les lymphocytes T. Lorsque les animaux ont été exposés par voie orale à l’arachide en association avec un médicament stimulant la réponse immunitaire, les deux groupes ont produit des taux élevés d’IgE spécifiques de l’arachide et de cellules Tfh13.

Lors d’une exposition orale sans adjuvant, qui reproduit plus fidèlement la manière dont les humains rencontrent les allergènes alimentaires dans la vie quotidienne, les deux modèles ont divergé de façon marquée. Les souris dépourvues de DOCK8 dans les lymphocytes T ont développé de fortes réponses en IgE spécifiques de l’arachide et des quantités abondantes de cellules Tfh13, alors que les souris dépourvues de STAT3 ne l’ont pas fait.

La différence essentielle s’expliquait par les lymphocytes T régulateurs (Treg), qui agissent normalement pour supprimer la sensibilisation allergique. Les souris déficientes en DOCK8 présentaient des taux réduits de Treg Foxp3+, tandis que les souris déficientes en STAT3 les conservaient. Lorsque les chercheurs ont volontairement éliminé les Treg chez les souris déficientes en STAT3, des cellules Tfh13 sont apparues même en l’absence d’adjuvant, reproduisant ce qui se produit naturellement dans le déficit en DOCK8.

Ces résultats suggèrent que deux défaillances du système immunitaire se conjuguent pour créer un terrain propice aux allergies alimentaires sévères : la perte de la signalisation DOCK8-STAT3, qui supprime les freins exercés sur les cellules Tfh13, et l’altération de la fonction des Treg, qui supprime les mécanismes favorisant la tolérance immunitaire. Comme le déficit en DOCK8 affecte ces deux voies, les patients porteurs de cette mutation sont bien plus susceptibles de développer des allergies alimentaires potentiellement mortelles que ceux présentant uniquement des mutations de STAT3.

L’étude identifie les cellules Tfh13 comme un biomarqueur potentiellement important du risque d’allergie alimentaire sévère, y compris chez les patients atteints d’immunodéficiences rares. Elle ouvre également la voie à des stratégies thérapeutiques qui pourraient un jour réduire les réponses allergiques en rétablissant l’équilibre DOCK8-STAT3-GATA3 ou en renforçant les lymphocytes T régulateurs.