Un estudio identifica por qué la deficiencia de DOCK8 impulsa alergias alimentarias graves
Un estudio publicado en el Journal of Experimental Medicine halló que la deficiencia de DOCK8 impulsa alergias alimentarias graves al expandir las células Tfh13 y reducir las células T reguladoras. Los resultados ayudan a explicar por qué las mutaciones en DOCK8, pero no las mutaciones aisladas en STAT3, conducen de forma consistente a una elevación de la IgE específica frente a alimentos y a reacciones clínicamente significativas.
Un nuevo estudio ha arrojado luz sobre por qué los pacientes con ciertos trastornos inmunitarios raros desarrollan reacciones alérgicas graves desencadenadas por alimentos, mientras que otros con diagnósticos similares no las presentan. Los hallazgos, publicados en el Journal of Experimental Medicine, identifican una razón clave de la diferencia entre las mutaciones con pérdida de función en el gen DOCK8 y las mutaciones dominantes negativas en STAT3. Aunque ambos trastornos se encuadran dentro del síndrome de hiper-IgE, solo la deficiencia de DOCK8 conduce de forma consistente a un aumento de la IgE específica frente a alimentos y a reacciones alérgicas clínicamente significativas.
El nuevo estudio halló que ambos trastornos afectan de formas muy distintas a un grupo especializado de células inmunitarias. Investigaciones previas en modelos murinos mostraron que DOCK8 normalmente actúa como un freno sobre las células Tfh13, un subtipo de células T colaboradoras conocido por impulsar la producción de IgE anafiláctica. Los nuevos hallazgos revelan que DOCK8 ayuda a activar STAT3, un factor de transcripción que a su vez suprime GATA3, un impulsor del desarrollo de las células Tfh13. Sin DOCK8, la actividad de STAT3 se debilita, lo que permite la expansión de GATA3 y de las células Tfh13.
Sin embargo, solo los pacientes con deficiencia de DOCK8, y no aquellos con mutaciones en STAT3, mostraron niveles elevados de células Tfh13 en sangre. Para profundizar, los investigadores diseñaron ratones carentes de DOCK8 o de STAT3 específicamente en las células T. Cuando los animales fueron expuestos por vía oral al cacahuete junto con un fármaco que potencia la respuesta inmunitaria, ambos grupos produjeron niveles altos de IgE específica frente al cacahuete y de células Tfh13.
Durante la exposición oral sin adyuvante, que imita más de cerca cómo los humanos entran en contacto con los alérgenos alimentarios en la vida cotidiana, los dos modelos divergieron de forma drástica. Los ratones carentes de DOCK8 en las células T desarrollaron respuestas intensas de IgE específica frente al cacahuete y abundantes células Tfh13, pero los ratones carentes de STAT3 no.
La diferencia clave resultó ser las células T reguladoras (Tregs), que normalmente actúan para suprimir la sensibilización alérgica. Los ratones con deficiencia de DOCK8 mostraron niveles reducidos de Tregs Foxp3+, mientras que los ratones con deficiencia de STAT3 las conservaron. Cuando los investigadores eliminaron intencionadamente las Tregs en los ratones con deficiencia de STAT3, las células Tfh13 aparecieron incluso sin adyuvante, reproduciendo lo que ocurre de forma natural en la deficiencia de DOCK8.
Los hallazgos sugieren que dos fallos del sistema inmunitario en conjunto preparan el terreno para alergias alimentarias graves: la pérdida de la señalización DOCK8-STAT3, que elimina los frenos sobre las células Tfh13, y el deterioro de la función de las Tregs, que elimina los mecanismos de protección que promueven la tolerancia inmunitaria. Debido a que la deficiencia de DOCK8 afecta a ambas vías, los pacientes con esta mutación tienen muchas más probabilidades de desarrollar alergias alimentarias potencialmente mortales que aquellos con mutaciones únicamente en STAT3.
El estudio identifica a las células Tfh13 como un biomarcador potencialmente importante del riesgo de alergia alimentaria grave, incluso en pacientes con inmunodeficiencias raras. También apunta a estrategias terapéuticas que algún día podrían reducir las respuestas alérgicas restaurando el equilibrio DOCK8-STAT3-GATA3 o reforzando las células T reguladoras.