Estudo identifica por que a deficiência de DOCK8 leva a alergias alimentares graves
Um estudo publicado no Journal of Experimental Medicine mostrou que a deficiência de DOCK8 promove alergias alimentares graves ao expandir as células Tfh13 e reduzir as células T reguladoras. Os achados ajudam a explicar por que mutações em DOCK8, mas não mutações isoladas em STAT3, levam de forma consistente à elevação de IgE específica para alimentos e a reações clinicamente significativas.
Um novo estudo lançou luz sobre por que pacientes com certos distúrbios imunológicos raros desenvolvem reações alérgicas graves desencadeadas por alimentos, enquanto outros com diagnósticos semelhantes não. Os achados, publicados no Journal of Experimental Medicine, identificam um motivo central para a diferença entre mutações de perda de função no gene DOCK8 e mutações dominante-negativas em STAT3. Embora ambos os distúrbios se enquadrem na síndrome de hiper-IgE, apenas a deficiência de DOCK8 leva de forma consistente à elevação de IgE específica para alimentos e a reações alérgicas clinicamente significativas.
O novo estudo constatou que os dois distúrbios afetam de maneiras muito diferentes um grupo especializado de células do sistema imune. Pesquisas anteriores em modelos murinos mostraram que DOCK8 normalmente atua como um freio sobre as células Tfh13, um subtipo de células T auxiliares conhecido por impulsionar a produção de IgE anafilática. Os novos achados revelam que DOCK8 ajuda a ativar STAT3, um fator de transcrição que, por sua vez, suprime GATA3, um promotor do desenvolvimento de células Tfh13. Sem DOCK8, a atividade de STAT3 falha, permitindo a expansão de GATA3 e das células Tfh13.
No entanto, apenas pacientes com deficiência de DOCK8, e não aqueles com mutações em STAT3, apresentaram níveis elevados de células Tfh13 no sangue. Para investigar mais a fundo, os pesquisadores desenvolveram camundongos sem DOCK8 ou sem STAT3 especificamente nas células T. Quando os animais foram expostos por via oral ao amendoim juntamente com um fármaco estimulador da resposta imune, ambos os grupos produziram níveis elevados de IgE específica para amendoim e de células Tfh13.
Durante a exposição oral sem adjuvante, que reproduz mais de perto a forma como os seres humanos entram em contato com alérgenos alimentares na vida cotidiana, os dois modelos divergiram de forma marcante. Camundongos sem DOCK8 nas células T desenvolveram fortes respostas de IgE específica para amendoim e abundância de células Tfh13, mas os camundongos sem STAT3 não.
A diferença central revelou-se nas células T reguladoras (Tregs), que normalmente atuam para suprimir a sensibilização alérgica. Os camundongos com deficiência de DOCK8 apresentaram níveis reduzidos de Tregs Foxp3+, enquanto os camundongos com deficiência de STAT3 as mantiveram. Quando os pesquisadores depletaram intencionalmente as Tregs nos camundongos com deficiência de STAT3, surgiram células Tfh13 mesmo sem adjuvante, reproduzindo o que ocorre naturalmente na deficiência de DOCK8.
Os achados sugerem que duas falhas do sistema imune em conjunto criam o cenário para alergias alimentares graves: a perda da sinalização DOCK8-STAT3, que remove as restrições sobre as células Tfh13, e o comprometimento da função das Tregs, que elimina as salvaguardas promotoras de tolerância do sistema imune. Como a deficiência de DOCK8 afeta ambas as vias, pacientes com essa mutação têm probabilidade muito maior de desenvolver alergias alimentares potencialmente fatais do que aqueles com mutações apenas em STAT3.
O estudo identifica as células Tfh13 como um biomarcador potencialmente importante para o risco de alergia alimentar grave, inclusive em pacientes com imunodeficiências raras. Também aponta para estratégias terapêuticas que, no futuro, poderiam reduzir as respostas alérgicas ao restaurar o equilíbrio DOCK8-STAT3-GATA3 ou fortalecer as células T reguladoras.