免疫治疗后早期 ctDNA 变化可预测晚期黑色素瘤生存
多机构回顾性分析显示，不可切除 III/IV 期黑色素瘤患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后 3-4 周内 ctDNA 下降，与更高的应答率以及更长的无进展生存期和总生存期显著相关。相较基线绝对值，ctDNA 的动态变化更能反映疗效，并有助于在影像结果不明确时区分真实进展与假性进展。
循环肿瘤 DNA（ctDNA）在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的首月内出现下降，与不可切除 III/IV 期黑色素瘤患者更高的应答率和更长的生存期密切相关。该多机构分析发表在《Journal of Clinical Oncology Precision Oncology》。在对 117 例接受抗 PD-1 为基础方案治疗的回顾性队列中，治疗开始后 3 至 4 周 ctDNA 水平下降，与客观缓解和疾病控制的显著更高概率相关，同时无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）也显著改善。
研究评估了 3 家美国学术中心在 2021 年 8 月至 2024 年 8 月期间的真实世界数据。入组患者均为经组织学证实的不可切除 III 期或 IV 期黑色素瘤，正在接受以抗 PD-1 为基础的治疗，包括 nivolumab（Opdivo）或 pembrolizumab（Keytruda）单药治疗，或 nivolumab 联合 relatlimab（Opdualag）或联合 ipilimumab（Yervoy）。多数患者（57.3%）接受 nivolumab/ipilimumab，23.1% 接受抗 PD-1 单药治疗，19.7% 接受 nivolumab/relatlimab。
所有患者均在基线及 3 至 4 周（第 2 次给药前）接受肿瘤知情（tumor-informed）的 ctDNA 检测，使用个体化 Signatera 检测。影像学应答采用 RECIST 1.1 版标准进行回顾性评估。
在中位随访 13.4 个月时，117 例患者中有 65% 在 3 至 4 周时 ctDNA 下降。与 ctDNA 水平上升的患者相比，ctDNA 下降者的疾病控制概率显著更高（OR, 30.56；95% CI, 10.64-87.74；P < .001），客观缓解概率也显著更高（OR, 23.54；95% CI, 8.58-64.57；P < .001）。
生存结局同样呈现明显分化。ctDNA 下降与更好的 PFS（HR, 0.18；95% CI, 0.11-0.31；P < .001）和 OS（HR, 0.28；95% CI, 0.13-0.56；P < .001）相关。12 个月 PFS 在 ctDNA 下降组为 67.6%，而 ctDNA 上升组为 23.1%。12 个月 OS 率分别为 77.5% vs 43.5%。
在 3 至 4 周时 ctDNA 上升至少 20% 的患者，其进展或死亡风险增加（HR, 7.25；95% CI, 2.79-18.82；P < .001），死亡风险也增加（HR, 7.35；95% CI, 1.71-31.47；P = .07）。早期 ctDNA 上升者的中位 PFS 仅 2.3 个月。
在早期 ctDNA 下降的患者中，最终达到 ctDNA 不可检出者，与未清除者相比，PFS（HR, 0.14；P < .001）和 OS（HR, 0.07；P < .001）显著改善。在早期下降者中，最终实现 ctDNA 完全清除的患者，其 1 年总生存率超过 90%。
在 41 例 ctDNA 上升的患者中，有 9 例随后实现 ctDNA 清除；其中 9 例中的 6 例接受了包括放疗和姑息性切除在内的干预。在 16 例基线 ctDNA 不可检出的患者中，15 例仍保持不可检出，1 例在 3-4 周出现可检出的 ctDNA。
值得注意的是，仅基线 ctDNA 水平并不能预测客观缓解，这凸显了动态变化而非绝对值的重要性。
免疫治疗中的一大挑战是“假性进展”，即影像学因免疫相关炎性改变而提示病灶增大，而非真实肿瘤增殖。在一部分影像提示进展的患者中，若 3 至 4 周 ctDNA 水平较基线同步下降，则可准确预测影像学改变为炎症所致。这提示 ctDNA 动态变化可作为区分真实疾病进展与免疫介导反应的关键指标。
尽管影像学仍是当前监测疗效的标准护理（standard of care），ctDNA 可在传统扫描获得清晰结论之前数周提供“疗效窗口”。基于 RECIST 1.1 的影像学应答评估通常在 2 至 4 个月后进行，而假性进展等免疫相关应答模式会使解读更加复杂。
ctDNA 的早期上升可作为触发因素，提示需要及时强化治疗、更早进入临床试验或更频繁进行影像学监测。相反，早期 ctDNA 清除或显著下降则为继续当前治疗提供依据，可在影像结果不明确时提供信心，并可能为未来的降阶梯治疗（de-escalation）策略提供信息。
要将 ctDNA 从预后工具转变为可指导主动调整治疗的预测工具，仍需进一步验证。尽管回顾性数据具有说服力，但前瞻性临床试验至关重要。这些试验将确定基于 ctDNA 信号调整治疗是否能直接改善患者生存和生活质量。本研究为回顾性设计，治疗方案存在异质性；中位随访 13.4 个月也限制了对长期生存的解读。