Des variations précoces de l’ADN tumoral circulant prédisent la survie dans le mélanome avancé traité par immunothérapie

Des diminutions de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) au cours du premier mois de traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) étaient fortement associées à des taux de réponse plus élevés et à une survie plus longue chez des patients atteints d’un mélanome de stade III/IV non résécable, selon une analyse multi-institutionnelle publiée dans le Journal of Clinical Oncology Precision Oncology. Dans la cohorte rétrospective de 117 patients traités par des schémas à base d’anti–PD-1, une réduction des taux de ctDNA 3 à 4 semaines après le début du traitement était associée à des probabilités nettement plus élevées de réponse objective et de contrôle de la maladie, ainsi qu’à une amélioration significative de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS).

L’étude a évalué des données de vie réelle provenant de 3 centres universitaires américains entre août 2021 et août 2024. Les patients éligibles présentaient un mélanome de stade III ou IV non résécable confirmé histologiquement et recevaient une thérapie à base d’anti–PD-1, soit du nivolumab (Opdivo) ou du pembrolizumab (Keytruda) en monothérapie, soit du nivolumab en association avec le relatlimab (Opdualag) ou avec l’ipilimumab (Yervoy). La majorité (57,3%) a reçu nivolumab/ipilimumab, 23,1% une monothérapie anti–PD-1 et 19,7% nivolumab/relatlimab.

Tous les patients ont bénéficié d’un test de ctDNA « tumor-informed » à l’aide du test personnalisé Signatera à l’inclusion, puis de nouveau à 3 à 4 semaines, avant la deuxième dose de traitement. La réponse radiographique a été évaluée rétrospectivement selon les critères RECIST version 1.1.

Avec un suivi médian de 13,4 mois, 65% des 117 patients ont présenté une diminution du ctDNA à 3 à 4 semaines. Par rapport aux patients dont le taux de ctDNA augmentait, ceux présentant une diminution avaient des probabilités significativement plus élevées de contrôle de la maladie (OR, 30,56; IC à 95%, 10,64-87,74; P < .001) et de réponse objective (OR, 23,54; IC à 95%, 8,58-64,57; P < .001).

Les critères de survie étaient également nettement différenciés. Une diminution du ctDNA était associée à une amélioration de la PFS (HR, 0,18; IC à 95%, 0,11-0,31; P < .001) et de l’OS (HR, 0,28; IC à 95%, 0,13-0,56; P < .001). La PFS à 12 mois était de 67,6% dans le groupe avec diminution du ctDNA contre 23,1% dans le groupe avec augmentation du ctDNA. Le taux d’OS à 12 mois était de 77,5% contre 43,5%, respectivement.

Les patients présentant une augmentation du ctDNA d’au moins 20% à 3 à 4 semaines avaient un risque accru de progression ou de décès (HR, 7,25; IC à 95%, 2,79-18,82; P < .001) et de décès (HR, 7,35; IC à 95%, 1,71-31,47; P = .07). Les patients ayant une augmentation précoce du ctDNA avaient une PFS médiane de seulement 2,3 mois.

Parmi les patients avec une diminution précoce du ctDNA, ceux qui ont finalement atteint un ctDNA indétectable présentaient une PFS (HR, 0,14; P < .001) et une OS (HR, 0,07; P < .001) significativement améliorées par rapport à ceux sans clairance. Parmi les patients avec des diminutions précoces, ceux ayant finalement obtenu une clairance complète du ctDNA avaient une survie globale à 1 an dépassant 90%.

Neuf des 41 patients avec augmentation du ctDNA ont ensuite atteint une clairance du ctDNA; 6 des 9 ont bénéficié d’interventions incluant la radiothérapie et une résection palliative. Sur 16 patients avec un ctDNA indétectable à l’inclusion, 15 sont restés indétectables et 1 a développé un ctDNA détectable à 3-4 semaines.

À noter, les niveaux de ctDNA à l’inclusion, à eux seuls, n’étaient pas prédictifs de la réponse objective, soulignant l’importance de la variation dynamique plutôt que de la valeur absolue.

Un défi majeur de l’immunothérapie est le phénomène de pseudoprogression, où l’imagerie suggère une croissance de la maladie en raison de modifications inflammatoires liées à l’immunité plutôt que d’une véritable prolifération tumorale. Dans un sous-groupe de patients pour lesquels l’imagerie indiquait une progression, une diminution concomitante du ctDNA par rapport à l’inclusion à 3 à 4 semaines a prédit avec précision que les changements radiographiques étaient inflammatoires. Cela suggère que la dynamique du ctDNA peut constituer un différenciateur critique entre une progression réelle de la maladie et des réponses médiées par le système immunitaire.

Bien que l’imagerie radiographique demeure le standard actuel pour la surveillance du traitement, le ctDNA offre une « fenêtre sur l’efficacité du traitement » plusieurs semaines avant que les examens d’imagerie traditionnels ne puissent fournir une vision claire. L’évaluation radiographique de la réponse selon RECIST 1.1 a généralement lieu après 2 à 4 mois, et des profils de réponse liés à l’immunité, tels que la pseudoprogression, compliquent l’interprétation.

Une augmentation précoce du ctDNA pourrait servir de déclencheur pour une intensification rapide du traitement, une inclusion plus précoce dans un essai clinique ou une surveillance radiographique plus fréquente. À l’inverse, une clairance précoce du ctDNA ou une diminution importante constitue un argument pour poursuivre le traitement en cours, apporte une réassurance en cas de résultats d’imagerie équivoques et pourrait éclairer de futures stratégies de désescalade.

Le passage d’un outil pronostique à un outil prédictif guidant une adaptation active du traitement nécessite une validation supplémentaire. Bien que les données rétrospectives soient convaincantes, des essais cliniques prospectifs sont essentiels. Ces essais détermineront si l’adaptation du traitement sur la base des signaux du ctDNA peut améliorer directement la survie et la qualité de vie des patients. L’étude était rétrospective et incluait des schémas thérapeutiques hétérogènes. Le suivi médian de 13,4 mois limite l’interprétation de la survie à long terme.