Mudanças precoces no ctDNA predizem sobrevida em melanoma avançado tratado com imunoterapia
Quedas no DNA tumoral circulante (ctDNA) nas primeiras 3-4 semanas após o início de inibidores de checkpoint imunológico foram fortemente associadas a maiores taxas de resposta e maior sobrevida em pacientes com melanoma irressecável estágio III/IV. A dinâmica do ctDNA também pode ajudar a distinguir progressão verdadeira de pseudoprogressão quando a imagem é ambígua.
Decréscimos no DNA tumoral circulante (ctDNA) dentro do primeiro mês de terapia com inibidores de checkpoint imunológico (ICI) estiveram fortemente associados a maiores taxas de resposta e a maior sobrevida em pacientes com melanoma irressecável em estágio III/IV, segundo uma análise multi-institucional publicada no Journal of Clinical Oncology Precision Oncology. Na coorte retrospectiva de 117 pacientes tratados com esquemas baseados em anti–PD-1, uma redução dos níveis de ctDNA entre 3 e 4 semanas após o início do tratamento esteve associada a probabilidades marcadamente mais altas de resposta objetiva e controle da doença, além de melhora significativa na sobrevida livre de progressão (PFS) e na sobrevida global (OS).
O estudo avaliou dados do mundo real de 3 centros acadêmicos dos EUA entre agosto de 2021 e agosto de 2024. Os pacientes elegíveis tinham melanoma em estágio III irressecável ou estágio IV confirmado histologicamente e estavam recebendo terapia baseada em anti–PD-1, seja monoterapia com nivolumab (Opdivo) ou pembrolizumab (Keytruda), ou nivolumab em combinação com relatlimab (Opdualag) ou com ipilimumab (Yervoy). A maioria (57,3%) recebeu nivolumab/ipilimumab, com 23,1% recebendo monoterapia anti–PD-1 e 19,7% recebendo nivolumab/relatlimab.
Todos os pacientes realizaram teste de ctDNA orientado pelo tumor (tumor-informed) usando o ensaio personalizado Signatera no basal e novamente entre 3 e 4 semanas, antes da segunda dose do tratamento. A resposta radiográfica foi avaliada retrospectivamente usando os critérios RECIST versão 1.1.
Com seguimento mediano de 13,4 meses, 65% dos 117 pacientes demonstraram redução de ctDNA entre 3 e 4 semanas. Em comparação com pacientes cujo nível de ctDNA aumentou, aqueles com redução apresentaram probabilidades significativamente maiores de controle da doença (OR, 30,56; IC 95%, 10,64-87,74; P < .001) e de resposta objetiva (OR, 23,54; IC 95%, 8,58-64,57; P < .001).
Os desfechos de sobrevida também foram diferenciados de forma semelhante. A redução de ctDNA esteve associada a melhor PFS (HR, 0,18; IC 95%, 0,11-0,31; P < .001) e OS (HR, 0,28; IC 95%, 0,13-0,56; P < .001). A PFS em 12 meses foi de 67,6% no grupo com redução de ctDNA vs 23,1% no grupo com aumento de ctDNA. A taxa de OS em 12 meses foi de 77,5% vs 43,5%, respectivamente.
Pacientes com aumento de ctDNA de pelo menos 20% entre 3 e 4 semanas apresentaram risco aumentado de progressão ou morte (HR, 7,25; IC 95%, 2,79-18,82; P < .001) e de morte (HR, 7,35; IC 95%, 1,71-31,47; P = .07). Pacientes que tiveram aumento precoce de ctDNA apresentaram PFS mediana de apenas 2,3 meses.
Entre os pacientes com redução precoce de ctDNA, aqueles que, por fim, alcançaram ctDNA indetectável tiveram PFS (HR, 0,14; P < .001) e OS (HR, 0,07; P < .001) significativamente melhores em comparação com aqueles sem depuração. Entre os pacientes com reduções precoces, aqueles que, por fim, alcançaram depuração completa do ctDNA tiveram sobrevida global em 1 ano superior a 90%.
Nove dos 41 pacientes com aumento de ctDNA posteriormente alcançaram depuração do ctDNA; 6 dos 9 receberam intervenções, incluindo radioterapia e ressecção paliativa. De 16 pacientes com ctDNA basal indetectável, 15 permaneceram indetectáveis e 1 desenvolveu ctDNA detectável entre 3 e 4 semanas.
Notavelmente, os níveis basais de ctDNA, isoladamente, não foram preditivos de resposta objetiva, reforçando a importância da mudança dinâmica em vez do valor absoluto.
Um desafio importante na imunoterapia é o fenômeno de pseudoprogressão, em que a imagem sugere crescimento da doença devido a alterações inflamatórias relacionadas ao sistema imune, e não à proliferação tumoral real. Em um subconjunto de pacientes em que a imagem indicou progressão, uma redução concomitante dos níveis de ctDNA em relação ao basal entre 3 e 4 semanas previu com precisão que as alterações radiográficas eram inflamatórias. Isso sugere que a dinâmica do ctDNA pode servir como um diferenciador crítico entre progressão verdadeira da doença e respostas mediadas pelo sistema imune.
Embora a imagem radiográfica permaneça o padrão de cuidado atual para monitorar o tratamento, o ctDNA oferece uma “janela para a eficácia do tratamento” semanas antes de os exames tradicionais conseguirem fornecer um panorama claro. A avaliação de resposta radiográfica usando RECIST 1.1 normalmente ocorre após 2 a 4 meses, e padrões de resposta relacionados ao sistema imune, como a pseudoprogressão, complicam a interpretação.
Um aumento precoce de ctDNA poderia servir como gatilho para intensificação rápida do tratamento, inclusão mais precoce em ensaios clínicos ou monitoramento radiográfico mais frequente. Por outro lado, a depuração precoce do ctDNA ou uma redução significativa fornece uma justificativa para continuar a terapia atual, oferecendo segurança diante de resultados de imagem equívocos e potencialmente informando futuras estratégias de desintensificação.
A transição de uma ferramenta prognóstica para uma ferramenta preditiva que oriente a adaptação ativa do tratamento requer validação adicional. Embora os dados retrospectivos sejam convincentes, ensaios clínicos prospectivos são essenciais. Esses ensaios determinarão se adaptar o tratamento com base em sinais de ctDNA pode melhorar diretamente a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes. O estudo foi retrospectivo e incluiu esquemas de tratamento heterogêneos. O seguimento mediano de 13,4 meses limita a interpretação da sobrevida em longo prazo.