면역항암제 치료 진행성 흑색종에서 초기 ctDNA 변화가 생존 예측

Title: 면역항암제 치료 진행성 흑색종에서 초기 ctDNA 변화가 생존 예측

Label: 진행성 흑색종 면역항암제의 ctDNA 바이오마커

Summary: 다기관 후향적 분석에 따르면, 절제 불가능한 III기/IV기 흑색종 환자에서 면역관문억제제 치료 후 3~4주 이내 순환 종양 DNA 감소는 더 높은 반응률과 더 긴 생존과 강하게 연관됐다.

Highlights:

• 면역관문억제제를 투여받는 진행성 흑색종 환자에서 3~4주 시점 ctDNA 감소는 질병 조절의 오즈가 30배, 객관적 반응의 오즈가 23배 더 높은 것과 연관됐다
• 12개월 무진행생존(PFS)은 ctDNA-감소군 67.6% 대 ctDNA-증가군 23.1%였고, 12개월 전체생존(OS)은 77.5% 대 43.5%였다
• ctDNA가 완전 소실(complete clearance)된 환자는 1년 전체생존이 90%를 넘었다
• 기저선 ctDNA 수치만으로는 반응을 예측하지 못해, 절대값보다 동적 변화의 중요성을 부각했다
• 영상에서 결과가 모호할 때 ctDNA 동태는 진짜 질병 진행과 가성진행(pseudoprogression)을 구분할 수 있다

Content: 면역관문억제제(ICI) 치료 첫 1개월 이내 순환 종양 DNA(ctDNA) 감소는 절제 불가능한 III기/IV기 흑색종 환자에서 더 높은 반응률과 더 긴 생존과 강하게 연관됐다고, Journal of Clinical Oncology Precision Oncology에 게재된 다기관 분석이 보고했다. 항–PD-1 기반 요법으로 치료받은 117명의 후향적 코호트에서 치료 시작 3~4주 후 ctDNA 수치 감소는 객관적 반응과 질병 조절의 오즈가 현저히 높고, 무진행생존(PFS)과 전체생존(OS)이 유의하게 개선되는 것과 관련됐다.

연구는 2021년 8월부터 2024년 8월까지 미국 내 3개 학술 의료기관의 실제 진료 데이터를 평가했다. 대상자는 조직학적으로 확인된 절제 불가능한 III기 또는 IV기 흑색종이며 항–PD-1 기반 치료를 받고 있었다. 치료는 nivolumab (Opdivo) 또는 pembrolizumab (Keytruda) 단독요법, 또는 nivolumab과 relatlimab (Opdualag) 병용 혹은 ipilimumab (Yervoy) 병용이었다. 다수(57.3%)는 nivolumab/ipilimumab을 받았고, 23.1%는 항–PD-1 단독요법, 19.7%는 nivolumab/relatlimab을 받았다.

모든 환자는 기저선과 3~4주 시점(2번째 치료 용량 투여 전)에 개인맞춤형 Signatera 검사로 종양-정보 기반(tumor-informed) ctDNA 검사를 받았다. 영상학적 반응은 RECIST version 1.1 기준으로 후향적으로 평가했다.

중앙 추적관찰기간(median follow-up) 13.4개월에서 117명 중 65%는 3~4주 시점에 ctDNA 감소를 보였다. ctDNA가 증가한 환자와 비교했을 때, 감소한 환자는 질병 조절 오즈가 유의하게 더 높았고(OR, 30.56; 95% CI, 10.64-87.74; P < .001), 객관적 반응 오즈도 더 높았다(OR, 23.54; 95% CI, 8.58-64.57; P < .001).

생존 결과도 유사하게 구분됐다. ctDNA 감소는 PFS 개선(HR, 0.18; 95% CI, 0.11-0.31; P < .001) 및 OS 개선(HR, 0.28; 95% CI, 0.13-0.56; P < .001)과 연관됐다. 12개월 PFS는 ctDNA-감소군 67.6% 대 ctDNA-증가군 23.1%였다. 12개월 OS는 각각 77.5% 대 43.5%였다.

3~4주 시점에 ctDNA가 최소 20% 증가한 환자는 진행 또는 사망 위험(HR, 7.25; 95% CI, 2.79-18.82; P < .001)과 사망 위험(HR, 7.35; 95% CI, 1.71-31.47; P = .07)이 증가했다. 초기 ctDNA 증가가 있었던 환자의 중앙 PFS는 2.3개월에 불과했다.

초기 ctDNA 감소가 있었던 환자 중에서도, 최종적으로 ctDNA가 검출 불가(undetectable)가 된 환자는 소실이 없었던 환자에 비해 PFS(HR, 0.14; P < .001)와 OS(HR, 0.07; P < .001)가 유의하게 개선됐다. 초기 감소가 있었던 환자 가운데 최종적으로 ctDNA 완전 소실을 달성한 환자의 1년 전체생존은 90%를 넘었다.

ctDNA 증가가 있었던 41명 중 9명은 이후 ctDNA 소실을 달성했으며, 9명 중 6명은 방사선치료와 완화 목적 절제술(palliative resection) 등을 포함한 중재를 받았다. 기저선에서 ctDNA가 검출 불가였던 16명 중 15명은 계속 검출 불가였고, 1명은 3~4주에 ctDNA가 검출 가능으로 전환됐다.

주목할 점은 기저선 ctDNA 수치만으로는 객관적 반응을 예측하지 못했다는 것으로, 절대값보다는 동적 변화의 중요성을 뒷받침한다.

면역항암 치료에서 중요한 도전 중 하나는 가성진행(pseudoprogression) 현상으로, 이는 실제 종양 증식이 아니라 면역 관련 염증성 변화 때문에 영상에서 질병이 커진 것처럼 보이는 경우다. 영상에서 진행이 시사된 일부 환자에서, 기저선 대비 3~4주 시점 ctDNA가 동시에 감소한 경우 영상 변화가 염증성이라는 점을 정확히 예측했다. 이는 ctDNA 동태가 진짜 질병 진행과 면역 매개 반응을 구분하는 핵심 지표가 될 수 있음을 시사한다.

영상 검사는 여전히 치료 모니터링의 현재 표준이지만, ctDNA는 전통적 스캔이 명확한 그림을 제공하기 수주 전부터 ‘치료 효과를 들여다볼 수 있는 창(window into treatment efficacy)’을 제공한다. RECIST 1.1을 이용한 영상 반응 평가는 통상 2~4개월 후 이뤄지며, 가성진행 같은 면역 관련 반응 양상이 해석을 더 복잡하게 만든다.

ctDNA의 초기 증가는 신속한 치료 강화, 더 이른 임상시험 등록, 또는 더 빈번한 영상 모니터링을 촉발하는 신호로 활용될 수 있다. 반대로 초기 ctDNA 소실 또는 유의한 감소는 현재 치료를 지속할 근거를 제공하고, 영상 결과가 애매할 때 안심할 근거가 되며, 향후 치료 감량(de-escalation) 전략을 알리는 데에도 도움이 될 수 있다.

예후(prognostic) 도구에서 실제 치료 조정을 이끄는 예측(predictive) 도구로 전환되려면 추가 검증이 필요하다. 후향적 데이터는 설득력이 있지만 전향적 임상시험이 필수다. 이러한 시험은 ctDNA 신호에 근거해 치료를 조정하는 것이 환자 생존과 삶의 질을 직접적으로 개선할 수 있는지 확인할 것이다. 본 연구는 후향적이며 이질적인 치료 요법을 포함했고, 중앙 추적관찰 13.4개월은 장기 생존 해석에 한계가 있다.