免疫療法を受ける進行メラノーマで早期ctDNA変化が生存を予測
多施設の後ろ向き解析により、免疫チェックポイント阻害薬開始後3～4週の循環腫瘍DNA（ctDNA）低下は、切除不能stage III/IVメラノーマにおける高い奏効率と長い生存と強く関連していた。ベースライン値ではなくctDNAの動的変化が重要で、偽増悪と真の進行の鑑別にも役立つ可能性が示された。
循環腫瘍DNA（ctDNA）の低下が免疫チェックポイント阻害薬（ICI）療法開始後1カ月以内に認められることは、切除不能stage III/IVメラノーマ患者において、より高い奏効率とより長い生存と強く関連していた。Journal of Clinical Oncology Precision Oncologyに掲載された多施設解析で示された。抗PD-1を基盤とするレジメンで治療された117例の後ろ向きコホートでは、治療開始3～4週後のctDNAレベル低下が、客観的奏効および病勢コントロールのオッズの著明な上昇、ならびに無増悪生存（PFS）と全生存（OS）の有意な改善と関連していた。
本研究は、2021年8月から2024年8月にかけて米国の3つのアカデミックセンターから得られたリアルワールドデータを評価した。対象は、組織学的に切除不能stage IIIまたはIVメラノーマと確認され、抗PD-1を基盤とする治療を受けている患者で、nivolumab（Opdivo）またはpembrolizumab（Keytruda）の単剤、あるいはnivolumabとrelatlimab（Opdualag）またはipilimumab（Yervoy）との併用であった。多数（57.3%）はnivolumab/ipilimumabを受け、23.1%が抗PD-1単剤、19.7%がnivolumab/relatlimabを受けていた。
全例で、個別化されたSignateraアッセイを用いた腫瘍インフォームドctDNA検査をベースラインで実施し、さらに2回目投与前の3～4週時点で再検査した。画像による奏効は、RECIST version 1.1基準に基づき後ろ向きに評価した。
追跡期間中央値13.4カ月時点で、117例のうち65%が3～4週でctDNA低下を示した。ctDNAが上昇した患者と比べ、低下した患者では病勢コントロールのオッズ（OR, 30.56；95% CI, 10.64-87.74；P < .001）および客観的奏効のオッズ（OR, 23.54；95% CI, 8.58-64.57；P < .001）が有意に高かった。
生存転帰も同様に明確に差別化された。ctDNA低下は、PFSの改善（HR, 0.18；95% CI, 0.11-0.31；P < .001）およびOSの改善（HR, 0.28；95% CI, 0.13-0.56；P < .001）と関連していた。12カ月PFSはctDNA低下群で67.6%、ctDNA上昇群で23.1%であった。12カ月OS率はそれぞれ77.5%対43.5%であった。
3～4週でctDNAが少なくとも20%上昇した患者は、進行または死亡のリスク（HR, 7.25；95% CI, 2.79-18.82；P < .001）および死亡リスク（HR, 7.35；95% CI, 1.71-31.47；P = .07）が増加していた。早期にctDNA上昇を示した患者のPFS中央値はわずか2.3カ月であった。
早期にctDNA低下を示した患者のうち、最終的にctDNAが検出不能となった患者は、クリアランス非達成の患者と比べてPFS（HR, 0.14；P < .001）およびOS（HR, 0.07；P < .001）が有意に改善していた。早期低下例の中でも、最終的にctDNAの完全クリアランスを達成した患者では、1年OSが90%を超えていた。
ctDNA上昇を示した41例のうち9例は後にctDNAクリアランスを達成し、9例中6例は放射線療法や緩和的切除などの介入を受けていた。ベースラインでctDNAが検出不能であった16例のうち、15例は検出不能のままで、1例は3～4週でctDNAが検出されるようになった。
注目すべきことに、ベースラインのctDNAレベル単独では客観的奏効を予測できず、絶対値よりも動的変化の重要性が示された。
免疫療法における大きな課題の1つが、免疫関連の炎症性変化により画像上は病変増大が示唆される一方で実際には腫瘍増殖ではないという偽増悪（pseudoprogression）現象である。画像で進行が示唆された患者の一部では、ベースラインから3～4週にかけてctDNAが同時に低下していることが、画像変化が炎症性であることを正確に予測した。これは、ctDNA動態が真の病勢進行と免疫介在性反応を区別する重要な指標となり得ることを示唆する。
治療モニタリングの現時点の標準は依然として画像検査であるが、ctDNAは従来のスキャンが明確な像を提示できるよりも数週早く、「治療効果をのぞく窓」を提供する。RECIST 1.1を用いた画像奏効評価は通常2～4カ月後に行われ、偽増悪のような免疫関連の反応パターンが解釈を複雑にする。
ctDNAの早期上昇は、迅速な治療強化、より早期の臨床試験登録、あるいはより頻回の画像モニタリングを促すトリガーとなり得る。逆に、早期のctDNAクリアランスや有意な低下は、現在の治療継続の根拠となり、判断が難しい画像所見の際の安心材料となるほか、将来的なde-escalation戦略の検討にも資する可能性がある。
予後指標から、積極的な治療適応の変更を導く予測指標へと移行するには、さらなる検証が必要である。後ろ向きデータは説得力があるものの、前向き臨床試験が不可欠である。これらの試験により、ctDNAシグナルに基づく治療調整が患者の生存と生活の質を直接的に改善し得るかが明らかになる。本研究は後ろ向きであり、治療レジメンは不均一であった。追跡期間中央値13.4カ月であることから、長期生存の解釈には限界がある。