Los cambios tempranos de ctDNA predicen la supervivencia en melanoma avanzado tratado con inmunoterapia

Las disminuciones del ADN tumoral circulante (ctDNA) durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) se asociaron de forma estrecha con mayores tasas de respuesta y una supervivencia más prolongada en pacientes con melanoma irresecable en estadio III/IV, según un análisis multiinstitucional publicado en Journal of Clinical Oncology Precision Oncology. En la cohorte retrospectiva de 117 pacientes tratados con regímenes basados en anti–PD-1, una reducción de los niveles de ctDNA entre las 3 y 4 semanas tras el inicio del tratamiento se asoció con probabilidades marcadamente más altas de respuesta objetiva y control de la enfermedad, así como con una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS).

El estudio evaluó datos del mundo real procedentes de 3 centros académicos de EE. UU. entre agosto de 2021 y agosto de 2024. Los pacientes elegibles presentaban melanoma irresecable en estadio III o IV confirmado histológicamente y recibían terapia basada en anti–PD-1, ya fuera monoterapia con nivolumab (Opdivo) o pembrolizumab (Keytruda), o nivolumab en combinación con relatlimab (Opdualag) o con ipilimumab (Yervoy). La mayoría (57,3%) recibió nivolumab/ipilimumab; el 23,1% recibió monoterapia anti–PD-1 y el 19,7% recibió nivolumab/relatlimab.

A todos los pacientes se les realizó una prueba de ctDNA informada por el tumor mediante el ensayo personalizado Signatera al inicio y de nuevo a las 3 a 4 semanas, antes de la segunda dosis del tratamiento. La respuesta radiográfica se evaluó de forma retrospectiva utilizando los criterios RECIST versión 1.1.

Con una mediana de seguimiento de 13,4 meses, el 65% de los 117 pacientes mostró una disminución de ctDNA a las 3 a 4 semanas. En comparación con los pacientes cuyo nivel de ctDNA aumentó, aquellos con una disminución presentaron probabilidades significativamente mayores de control de la enfermedad (OR, 30,56; IC del 95%, 10,64-87,74; P < ,001) y de respuesta objetiva (OR, 23,54; IC del 95%, 8,58-64,57; P < ,001).

Los resultados de supervivencia también se diferenciaron de forma similar. Una disminución de ctDNA se asoció con una PFS mejorada (HR, 0,18; IC del 95%, 0,11-0,31; P < ,001) y una OS mejorada (HR, 0,28; IC del 95%, 0,13-0,56; P < ,001). La PFS a 12 meses fue del 67,6% en el grupo con disminución de ctDNA frente al 23,1% en el grupo con aumento de ctDNA. La tasa de OS a 12 meses fue del 77,5% frente al 43,5%, respectivamente.

Los pacientes con un aumento de ctDNA de al menos el 20% a las 3 a 4 semanas presentaron un mayor riesgo de progresión o muerte (HR, 7,25; IC del 95%, 2,79-18,82; P < ,001) y de muerte (HR, 7,35; IC del 95%, 1,71-31,47; P = ,07). Los pacientes que presentaron un aumento temprano de ctDNA tuvieron una mediana de PFS de solo 2,3 meses.

Entre los pacientes con una disminución temprana de ctDNA, aquellos que finalmente alcanzaron ctDNA indetectable presentaron una PFS significativamente mejorada (HR, 0,14; P < ,001) y una OS significativamente mejorada (HR, 0,07; P < ,001) en comparación con quienes no lograron el aclaramiento. Entre los pacientes con disminuciones tempranas, aquellos que finalmente lograron un aclaramiento completo de ctDNA tuvieron una supervivencia global a 1 año superior al 90%.

Nueve de los 41 pacientes con aumento de ctDNA alcanzaron posteriormente el aclaramiento de ctDNA; 6 de los 9 recibieron intervenciones, entre ellas radioterapia y resección paliativa. De los 16 pacientes con ctDNA basal indetectable, 15 se mantuvieron indetectables y 1 desarrolló ctDNA detectable a las 3-4 semanas.

Cabe destacar que los niveles basales de ctDNA por sí solos no fueron predictivos de respuesta objetiva, lo que subraya la importancia del cambio dinámico más que del valor absoluto.

Un desafío importante en la inmunoterapia es el fenómeno de la seudoprogresión, en el que las imágenes sugieren crecimiento de la enfermedad debido a cambios inflamatorios relacionados con la respuesta inmune, en lugar de una proliferación tumoral real. En un subgrupo de pacientes en los que las imágenes indicaban progresión, una disminución concomitante de los niveles de ctDNA respecto al valor basal a las 3 a 4 semanas predijo con precisión que los cambios radiográficos eran inflamatorios. Esto sugiere que la dinámica del ctDNA puede servir como un diferenciador crítico entre la progresión real de la enfermedad y las respuestas mediadas por el sistema inmune.

Aunque la imagen radiográfica sigue siendo el estándar de atención actual para monitorizar el tratamiento, el ctDNA ofrece una "ventana a la eficacia del tratamiento" semanas antes de que las exploraciones tradicionales puedan aportar una imagen clara. La evaluación de la respuesta radiográfica mediante RECIST 1.1 suele realizarse después de 2 a 4 meses, y los patrones de respuesta relacionados con el sistema inmune, como la seudoprogresión, complican la interpretación.

Un aumento temprano del ctDNA podría servir como desencadenante para una escalada rápida del tratamiento, una inclusión más temprana en ensayos clínicos o una monitorización radiográfica más frecuente. Por el contrario, un aclaramiento temprano del ctDNA o una disminución significativa proporcionan una justificación para continuar la terapia actual, ofrecen tranquilidad ante resultados de imagen equívocos y podrían orientar futuras estrategias de desescalada.

La transición de una herramienta pronóstica a una herramienta predictiva que guíe la adaptación activa del tratamiento requiere una validación adicional. Aunque los datos retrospectivos son convincentes, los ensayos clínicos prospectivos son esenciales. Estos ensayos determinarán si adaptar el tratamiento en función de las señales del ctDNA puede mejorar directamente la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes. El estudio fue retrospectivo e incluyó regímenes de tratamiento heterogéneos. La mediana de seguimiento de 13,4 meses limita la interpretación de la supervivencia a largo plazo.