Frühe ctDNA-Veränderungen sagen das Überleben bei fortgeschrittenem Melanom unter Immuntherapie voraus

Abnahmen der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) innerhalb des ersten Monats einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) waren laut einer multizentrischen Analyse, die im Journal of Clinical Oncology Precision Oncology veröffentlicht wurde, stark mit höheren Ansprechraten und längerem Überleben bei Patienten mit nicht resezierbarem Melanom im Stadium III/IV assoziiert. In der retrospektiven Kohorte von 117 Patienten, die mit anti–PD-1–basierten Regimen behandelt wurden, war eine Reduktion der ctDNA-Spiegel 3 bis 4 Wochen nach Therapiebeginn mit deutlich höheren Chancen auf objektives Ansprechen und Krankheitskontrolle sowie mit signifikant verbessertem progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) verbunden.

Die Studie untersuchte Real-World-Daten aus 3 US-amerikanischen akademischen Zentren zwischen August 2021 und August 2024. Geeignete Patienten hatten ein histologisch bestätigtes, nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder IV und erhielten eine anti–PD-1–basierte Therapie: entweder nivolumab (Opdivo) oder pembrolizumab (Keytruda) als Monotherapie oder nivolumab in Kombination mit relatlimab (Opdualag) oder mit ipilimumab (Yervoy). Die Mehrheit (57,3%) erhielt nivolumab/ipilimumab; 23,1% erhielten eine anti–PD-1-Monotherapie und 19,7% nivolumab/relatlimab.

Bei allen Patienten wurde eine tumorinformierte ctDNA-Testung mit dem personalisierten Signatera-Assay zu Studienbeginn und erneut nach 3 bis 4 Wochen vor der zweiten Behandlungsdosis durchgeführt. Das radiologische Ansprechen wurde retrospektiv anhand der RECIST-Kriterien, Version 1.1, beurteilt.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,4 Monaten zeigten 65% der 117 Patienten nach 3 bis 4 Wochen eine Abnahme der ctDNA. Im Vergleich zu Patienten, deren ctDNA-Spiegel anstieg, hatten diejenigen mit Abnahme eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für Krankheitskontrolle (OR, 30,56; 95%-KI, 10,64–87,74; P < .001) und objektives Ansprechen (OR, 23,54; 95%-KI, 8,58–64,57; P < .001).

Auch die Überlebensendpunkte unterschieden sich entsprechend. Eine ctDNA-Abnahme war mit verbessertem PFS (HR, 0,18; 95%-KI, 0,11–0,31; P < .001) und OS (HR, 0,28; 95%-KI, 0,13–0,56; P < .001) assoziiert. Das 12-Monats-PFS lag bei 67,6% in der ctDNA-Abnahme-Gruppe gegenüber 23,1% in der ctDNA-Anstieg-Gruppe. Die 12-Monats-OS-Rate betrug 77,5% gegenüber 43,5%.

Patienten mit einem ctDNA-Anstieg von mindestens 20% nach 3 bis 4 Wochen hatten ein erhöhtes Risiko für Progression oder Tod (HR, 7,25; 95%-KI, 2,79–18,82; P < .001) sowie für Tod (HR, 7,35; 95%-KI, 1,71–31,47; P = .07). Patienten mit frühem ctDNA-Anstieg wiesen ein medianes PFS von lediglich 2,3 Monaten auf.

Unter den Patienten mit früher ctDNA-Abnahme hatten diejenigen, die letztlich eine nicht nachweisbare ctDNA erreichten, ein signifikant besseres PFS (HR, 0,14; P < .001) und OS (HR, 0,07; P < .001) im Vergleich zu Patienten ohne Clearance. Unter den Patienten mit frühen Abnahmen hatten diejenigen, die schließlich eine vollständige ctDNA-Clearance erreichten, ein 1-Jahres-Gesamtüberleben von über 90%.

Neun der 41 Patienten mit ctDNA-Anstieg erreichten später eine ctDNA-Clearance; 6 von 9 erhielten Interventionen einschließlich Radiotherapie und palliativer Resektion. Von 16 Patienten mit nicht nachweisbarer ctDNA zu Studienbeginn blieben 15 nicht nachweisbar, und bei 1 Patient entwickelte sich nach 3–4 Wochen eine nachweisbare ctDNA.

Bemerkenswert ist, dass die ctDNA-Ausgangswerte allein kein prädiktiver Faktor für ein objektives Ansprechen waren, was die Bedeutung dynamischer Veränderungen gegenüber dem absoluten Wert unterstreicht.

Eine wesentliche Herausforderung in der Immuntherapie ist das Phänomen der Pseudoprogression, bei dem die Bildgebung ein Tumorwachstum suggeriert, das jedoch durch immunbedingte entzündliche Veränderungen und nicht durch tatsächliche Tumorproliferation bedingt ist. In einer Untergruppe von Patienten, bei denen die Bildgebung eine Progression anzeigte, sagte eine gleichzeitige Abnahme der ctDNA-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert nach 3 bis 4 Wochen zuverlässig voraus, dass es sich bei den radiologischen Veränderungen um entzündliche Veränderungen handelte. Dies spricht dafür, dass die ctDNA-Dynamik als entscheidender Differenzierungsfaktor zwischen echter Krankheitsprogression und immunvermittelten Reaktionen dienen kann.

Obwohl die radiologische Bildgebung weiterhin der aktuelle Versorgungsstandard zur Therapiekontrolle ist, bietet ctDNA ein „Fenster in die Therapieeffektivität“ Wochen bevor konventionelle Bildgebung ein klares Bild liefern kann. Die radiologische Ansprechbeurteilung nach RECIST 1.1 erfolgt typischerweise nach 2 bis 4 Monaten; zudem erschweren immunassoziierte Ansprechmuster wie die Pseudoprogression die Interpretation.

Ein früher ctDNA-Anstieg könnte als Auslöser für eine rasche Therapieeskalation, eine frühere Aufnahme in klinische Studien oder ein häufigeres radiologisches Monitoring dienen. Umgekehrt liefern eine frühe ctDNA-Clearance oder eine deutliche Abnahme eine Begründung dafür, die aktuelle Therapie fortzuführen, bieten Sicherheit bei uneindeutigen Bildgebungsergebnissen und könnten potenziell künftige Deeskalationsstrategien unterstützen.

Der Übergang von einem prognostischen zu einem prädiktiven Instrument, das eine aktive Anpassung der Behandlung steuert, erfordert weitere Validierung. Obwohl die retrospektiven Daten überzeugend sind, sind prospektive klinische Studien essenziell. Diese Studien werden klären, ob eine Anpassung der Therapie anhand von ctDNA-Signalen das Überleben und die Lebensqualität der Patienten direkt verbessern kann. Die Studie war retrospektiv und umfasste heterogene Therapieregime. Die mediane Nachbeobachtung von 13,4 Monaten begrenzt die Interpretation des Langzeitüberlebens.