Detecção de ctDNA e inibição de CCR5 mostram potencial no câncer de mama triplo-negativo
Novos dados reforçam o ctDNA como ferramenta prognóstica no câncer de mama triplo-negativo em estágio inicial, com a eliminação precoce durante a terapia neoadjuvante associada a melhores taxas de pCR e DRFS. Em doença metastática, leronlimab, ao bloquear CCR5, mostrou sinais mecanísticos de potencial sinergia com ICIs e um sinal de sobrevida de longo prazo em pacientes fortemente pré-tratadas.
A detecção de DNA tumoral circulante (ctDNA) vem se consolidando como uma ferramenta prognóstica poderosa no câncer de mama triplo-negativo (TNBC) em estágio inicial, embora seu papel para orientar decisões terapêuticas ainda esteja em investigação. Enquanto isso, novos mecanismos de inibição de CCR5 mostram potencial para aumentar as respostas a inibidores de checkpoint imunológico na doença metastática.
No cenário neoadjuvante, o estudo de fase 2 I-SPY2 (NCT01042379) avaliou 138 pacientes com câncer de mama triplo-negativo em estágio II a III. O estudo demonstrou que a eliminação precoce de ctDNA durante a terapia neoadjuvante foi um forte preditor de alcançar resposta patológica completa (pCR) e esteve associada a maior sobrevida livre de recorrência à distância (DRFS). No entanto, 11 pacientes tiveram pCR no grupo com eliminação precoce de ctDNA, mas 8 pacientes não tiveram.
O ensaio de fase 2 PREDICT-DNA (TBCRC 040) (NCT07069595), que buscou determinar o valor preditivo negativo (NPV) do ctDNA para pCR em pacientes com TNBC e doença HER2-positiva que tinham intenção de receber quimioterapia padrão, não atingiu seu desfecho primário de um NPV maior que 90%. Apesar disso, pacientes com TNBC que estavam com ctDNA negativo após a terapia neoadjuvante apresentaram probabilidade 10 vezes menor de recorrência em comparação com aquelas com ctDNA detectável, independentemente do status de pCR. Pacientes que eliminaram o ctDNA até o momento pré-operatório tiveram desempenho extremamente melhor do que aquelas que não eliminaram, com uma razão de risco de 9,6.
Embora os testes de ctDNA possam detectar doença residual molecular (MRD) mais cedo do que os exames de imagem, nenhum estudo mostrou até o momento que agir diante de um resultado positivo melhora desfechos, ou que reduzir a intensidade do tratamento com base em um teste negativo seja seguro; assim, o uso rotineiro permanece limitado a ensaios clínicos (clinical trials). Ensaios incluindo I-SPY2 e PREDICT-DNA demonstram que a eliminação de ctDNA se correlaciona com melhora de pCR e desfechos de recorrência, mas o status de ctDNA isoladamente ainda não é confiável o suficiente para orientar a seleção do tratamento.
No TNBC metastático, leronlimab, um anticorpo monoclonal humanizado direcionado ao receptor CCR5, vem sendo avaliado por sua capacidade de modular o microambiente imune tumoral. Dados apresentados na AACR Immuno-Oncology Conference, realizada de 18 a 21 de fevereiro de 2026 em Los Angeles, Califórnia, exploraram mecanismos de resistência a checkpoint imunológico no TNBC e ofereceram insights sobre como o bloqueio de CCR5 pode potencializar respostas a inibidores de checkpoint imunológico (ICIs).
Em múltiplos conjuntos de dados de expressão gênica de pacientes com TNBC, a expressão de CCR5 se correlacionou com assinaturas elevadas de linfócitos T citotóxicos e perfis de exaustão de células T, identificando estados imunes potencialmente passíveis de inibição de CCR5. PD-L1 e PD1, cuja abundância se correlaciona com melhor resposta a terapias de checkpoint imunológico, tiveram seus níveis aumentados por leronlimab. Em análises de cultura celular e histologia, a inibição de CCR5 com leronlimab aumentou a abundância de PD-L1 em células de câncer de mama. Em macacos Rhesus, leronlimab induziu PD1 em células T.
A atividade de CCR5 esteve associada à secreção de mediadores imunossupressores por células de câncer de mama triplo-negativo, [sB7-H3 (CD276), BAFF (sTNFSF13B) e sTyro3], que foram significativamente reduzidos após o tratamento com leronlimab.
Em uma análise clínica retrospectiva agrupada de 28 pacientes com câncer de mama triplo-negativo metastático fortemente pré-tratadas, provenientes de três ensaios clínicos, leronlimab demonstrou um perfil de segurança favorável, sem toxicidades limitantes da terapia, e 5 de 28 pacientes (17,9%) permanecem vivas após um acompanhamento mediano superior a 63 meses.