Avanços no Câncer de Mama Metastático: Dados de T-DXd, Diretriz da ESMO, Biomarcador TMB e Disparidades no Tratamento

Vários avanços ao longo de 2025 e 2026 estão remodelando o tratamento do câncer de mama metastático, incluindo dados atualizados de ensaios clínicos para trastuzumab deruxtecan, uma diretriz revisada da ESMO e novas análises de biomarcadores de imunoterapia e disparidades raciais no cuidado.

Em câncer de mama avançado/metastático HER2-positivo, uma série de apresentações orais e pôsteres no ASCO, ESMO e no San Antonio Breast Cancer Symposium realizados ao longo de 2025 e 2026 delineou o papel em evolução do conjugado anticorpo-fármaco trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Os dados interinos mais recentes do DESTINY-Breast09 avaliaram T-DXd mais pertuzumab em primeira linha no cenário metastático contra docetaxel, trastuzumab e pertuzumab (THP). T-DXd mais pertuzumab proporcionou controle duradouro da doença, com sobrevida livre de progressão (SLP) mediana superior a 40 meses, e um benefício clinicamente significativo em SLP foi observado em comparação com THP de forma consistente em subgrupos clinicamente relevantes, incluindo histórico de tratamento anterior, status de receptores hormonais e status mutacional de PIK3CA. Os desfechos relatados pelos pacientes mostraram efeitos colaterais igualmente toleráveis entre os braços, sem novos sinais de segurança relatados no geral.

A análise final do DESTINY-Breast03 avaliou T-DXd em monoterapia como tratamento de segunda linha versus trastuzumab emtansine (T-DM1) em pacientes cuja doença havia progredido após tratamento prévio com trastuzumab e um taxano. Os dados de acompanhamento de cinco anos confirmaram as vantagens do T-DXd em conferir sobrevida sustentada de longo prazo. Em uma análise exploratória, a resposta completa foi de 13,0% e a resposta parcial profunda foi de 16,5% no braço T-DXd, totalizando 29,5%. Uma análise exploratória do DESTINY-Breast09 demonstrou que mais da metade dos pacientes tratados com T-DXd mais pertuzumab alcançou resposta completa ou resposta parcial profunda. Ensaios anteriores estabeleceram o T-DXd como tratamento de terceira linha ou posterior, e o DESTINY-Breast03 estabeleceu o T-DXd como terapia de segunda linha com SLP mediana de 28,8 meses versus 6,8 meses para T-DM1.

A Sociedade Europeia de Oncologia Médica divulgou uma diretriz de prática clínica atualizada para o câncer de mama metastático, publicada no Annals of Oncology, substituindo a versão de 2021. A diretriz recomenda que, no primeiro diagnóstico de câncer de mama metastático, uma biópsia seja realizada quando viável para confirmar a histologia e reavaliar a biologia do tumor, incluindo o status do receptor de estrogênio, receptor de progesterona e HER2. Ela recomenda o teste de PD-L1 no câncer de mama metastático triplo-negativo e o teste de BRCA1/2 germinativo e PALB2 na doença metastática HER2-negativa quando tratamentos específicos estão disponíveis. Para doença ER-positiva e HER2-negativa, a avaliação de mutações de PIK3CA é recomendada se inibidores de PI3K estiverem disponíveis, e o teste de mutação de ESR1 usando DNA tumoral circulante ou tecido tumoral é recomendado após progressão com um inibidor de aromatase, com ou sem um inibidor de CDK4/6. Reavaliar o status de HER2 como HER2-low, HER2-ultralow ou HER2-0 é recomendado em pacientes que não são candidatas à terapia endócrina, porque o nível de expressão de HER2 pode influenciar a seleção do conjugado anticorpo-fármaco. Para doença ER-positiva e HER2-negativa de primeira linha, a ESMO recomenda um inibidor de aromatase mais um inibidor de CDK4/6 para doença de novo ou recorrência mais de 12 meses após terapia endócrina adjuvante, listando IA-ribociclib como primeira preferência, seguido por IA-abemaciclib e IA-palbociclib. Na doença com mutação de PIK3CA que recorre durante ou dentro de 12 meses de terapia endócrina adjuvante, é recomendado fulvestrant–palbociclib–inavolisib.

Um estudo de mundo real examinou se um pequeno grupo de pacientes com carga mutacional tumoral ultra-alta (TMB), definida como pelo menos 20 mutações por megabase, pode representar um subgrupo clinicamente significativo. Em uma coorte genômica de 2.049 pacientes com câncer de mama clinicamente avançado submetidos a perfilamento genômico abrangente, 8,1% tinham TMB de pelo menos 10 mutações/Mb e 2,2% tinham TMB ultra-alto de pelo menos 20 mutações/Mb. A TMB mediana no grupo ultra-alto foi de 26,3 mutações/Mb versus 2,5 mutações/Mb em tumores com TMB abaixo de 20 mutações/Mb. Tumores com TMB ultra-alto eram mais propensos a serem receptores de estrogênio positivos (86,6% versus 68,2%), carcinoma lobular invasivo (40,0% versus 14,5%), com mutação de PIK3CA (81,8% versus 37,9%) e com alteração de CDH1 (45,5% versus 12,3%). Entre pacientes com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo/HER2-negativo que receberam imunoterapia em monoterapia, mais comumente pembrolizumab e frequentemente em linhas posteriores, aqueles com TMB ultra-alto tiveram maior tempo mediano até o próximo tratamento (4,9 versus 2,6 meses), sobrevida livre de progressão (3,5 versus 1,7 meses) e sobrevida global de mundo real (14,1 versus 3,2 meses) do que pacientes com TMB mais baixo. A razão de risco (hazard ratio) de sobrevida global de mundo real foi de 0,37 para TMB ultra-alto em comparação com TMB abaixo de 10 mutações/Mb. Pembrolizumab já tem indicação tumor-agnóstica para tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos com TMB de pelo menos 10 mutações por megabase quando não há opções alternativas de tratamento satisfatórias. Os resultados são retrospectivos e baseados em uma pequena coorte tratada com imunoterapia, e a sobrevida livre de progressão mediana permaneceu modesta, indicando que esta não é uma estratégia universalmente eficaz.

Uma análise transversal retrospectiva de 117.743 pacientes do sexo feminino diagnosticadas com câncer de mama metastático de novo entre 2010 e 2022, utilizando o National Cancer Database, publicada no JAMA Network Open, constatou que pacientes negras e hispânicas sofreram atrasos significativos no início do tratamento em todos os subtipos em comparação com pacientes brancas. Entre pacientes com doença HR-positiva e ERBB2-negativa, as pacientes negras apresentaram tempos significativamente maiores até o início da terapia endócrina (6,6 dias), quimioterapia (3,6 dias) e radioterapia (11,3 dias) do que as pacientes brancas em modelos totalmente ajustados. Para doença ERBB2-positiva, as pacientes negras tiveram atrasos no início da terapia direcionada a ERBB2 (5,7 dias) e quimioterapia (5,1 dias), enquanto as pacientes hispânicas experimentaram um atraso de 7,3 dias na terapia direcionada a ERBB2 e um atraso de 15,6 dias na quimioterapia. No câncer de mama triplo-negativo, pacientes negras e hispânicas tiveram tempos mais longos até o início da imunoterapia em modelos ajustados por idade, mas essas diferenças não foram mais significativas após ajuste para variáveis socioeconômicas. Em todos os subtipos, estar inscrito no Medicaid, no Medicare e a falta de seguro de saúde foram associados ao atraso no início do tratamento, e viver em áreas com menores níveis de renda e educação também esteve ligado a atrasos em todas as modalidades de tratamento.

O câncer de mama HER2-positivo é caracterizado por uma superprodução da proteína HER2 devido à amplificação do gene HER2, e níveis elevados de HER2 podem ser encontrados em aproximadamente 15–30% de todos os cânceres de mama. A doença é agressiva, historicamente marcada por mau prognóstico para as pacientes e alto risco de recorrência. No estudo de referência CLEOPATRA, docetaxel, trastuzumab e pertuzumab demonstraram uma sobrevida global mediana de 57,1 meses versus 40,8 meses no grupo placebo, estabelecendo o bloqueio duplo de HER2 como referência para a terapia de primeira linha. T-DM1, um conjugado anticorpo-fármaco de geração anterior, foi avaliado no estudo MARIANNE, mas não demonstrou superioridade sobre trastuzumab mais taxano em eficácia e tolerabilidade.