转移性乳腺癌治疗进展：T-DXd数据、ESMO指南、TMB生物标志物与诊疗差异

2025年至2026年间的多项进展正在重塑转移性乳腺癌的治疗格局，包括trastuzumab deruxtecan的最新试验数据、修订版ESMO指南，以及关于免疫治疗生物标志物和种族诊疗差异的新分析。

在HER2阳性晚期/转移性乳腺癌领域，2025年至2026年在ASCO、ESMO和圣安东尼奥乳腺癌研讨会上的全体会议和海报报告，阐述了抗体药物偶联物trastuzumab deruxtecan（T-DXd）不断演变的角色。DESTINY-Breast09的最新中期数据评估了T-DXd联合pertuzumab在一线转移性治疗中对比docetaxel、trastuzumab和pertuzumab（THP）方案。T-DXd联合pertuzumab带来了持久的疾病控制，中位无进展生存期超过40个月，与THP相比，在包括既往治疗史、激素受体状态和PIK3CA突变状态在内的所有临床相关亚组中均观察到了具有临床意义的PFS获益。患者报告结局显示两组的不良反应耐受性相似，总体上未报告新的安全信号。

DESTINY-Breast03的最终分析评估了T-DXd单药作为二线治疗对比trastuzumab emtansine（T-DM1）在既往接受trastuzumab和紫杉烷类治疗进展后的患者中的疗效。五年随访数据证实了T-DXd在维持长期生存方面的优势。在一项探索性分析中，T-DXd组的完全缓解率为13.0%，深度部分缓解率为16.5%，总计29.5%。DESTINY-Breast09的一项探索性分析显示，超过一半接受T-DXd联合pertuzumab治疗的患者获得了完全缓解或深度部分缓解。早期试验确立了T-DXd作为三线或以上治疗的地位，而DESTINY-Breast03确立了T-DXd作为二线治疗的地位，其中位PFS为28.8个月，而T-DM1为6.8个月。

欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology）发布了更新的转移性乳腺癌临床实践指南，发表于《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology），取代了2021年版。该指南建议，在首次诊断转移性乳腺癌时，如可行应进行活检以确认组织学并重新评估肿瘤生物学，包括雌激素受体、孕激素受体和HER2状态。对于转移性三阴性乳腺癌，推荐进行PD-L1检测；对于HER2阴性转移性疾病，在可获得特定治疗时，推荐进行胚系BRCA1/2和PALB2检测。对于ER阳性、HER2阴性疾病，如果可获得PI3K抑制剂，建议评估PIK3CA突变；在芳香化酶抑制剂联合或不联合CDK4/6抑制剂治疗进展后，建议使用循环肿瘤DNA或肿瘤组织进行ESR1突变检测。对于不适合内分泌治疗的患者，建议重新评估HER2状态为HER2低表达、HER2超低表达或HER2-0，因为HER2表达水平可能影响抗体药物偶联物的选择。对于一线ER阳性、HER2阴性疾病，ESMO推荐芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂用于新发疾病或辅助内分泌治疗后超过12个月复发的疾病，并按偏好将AI–ribociclib列为首选，其后为AI–abemaciclib和AI–palbociclib。对于在辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内复发的PIK3CA突变疾病，推荐fulvestrant–palbociclib–inavolisib。

一项真实世界研究考察了具有超高肿瘤突变负荷（TMB）的小部分患者，即每兆碱基至少20个突变，是否可能代表一个具有临床意义的亚组。在一项对2,049例接受全面基因组谱分析的临床晚期乳腺癌患者的基因组队列中，8.1%的患者TMB至少为10个突变/Mb，2.2%的患者具有至少20个突变/Mb的超高TMB。超高TMB组的中位TMB为26.3个突变/Mb，而TMB低于20个突变/Mb的肿瘤为2.5个突变/Mb。超高TMB肿瘤更可能为雌激素受体阳性（86.6%对68.2%）、浸润性小叶癌（40.0%对14.5%）、PIK3CA突变（81.8%对37.9%）和CDH1改变（45.5%对12.3%）。在接受单药免疫治疗（最常见为pembrolizumab，且通常在后期治疗线中）的激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中，超高TMB患者的中位至下次治疗时间（4.9个月对2.6个月）、无进展生存期（3.5个月对1.7个月）和真实世界总生存期（14.1个月对3.2个月）均长于TMB较低的患者。超高TMB的真实世界总生存风险比为0.37（与TMB低于10个突变/Mb相比）。Pembrolizumab已经具有针对TMB至少为10个突变/Mb的不可切除或转移性实体瘤的不限癌种（tumor-agnostic）适应证，适用于没有令人满意的替代治疗选择的情况。这些结果是回顾性的，且基于一个小型免疫治疗队列，中位无进展生存期仍然有限，表明这并不是一种普遍有效的策略。

一项使用国家癌症数据库（National Cancer Database）对2010年至2022年间诊断的117,743例新发转移性乳腺癌女性患者进行的回顾性横断面分析，发表于《JAMA Network Open》，发现与白人患者相比，黑人和西班牙裔患者在所有亚型中的治疗启动均出现显著延迟。在HR阳性、ERBB2阴性疾病患者中，完全调整模型中，黑人患者的内分泌治疗启动时间（6.6天）、化疗（3.6天）和放疗（11.3天）显著长于白人患者。对于ERBB2阳性疾病，黑人患者在ERBB2靶向治疗启动（5.7天）和化疗（5.1天）方面存在延迟，而西班牙裔患者在ERBB2靶向治疗方面延迟7.3天，化疗延迟15.6天。在三阴性乳腺癌中，年龄调整模型中黑人和西班牙裔患者的免疫治疗启动时间更长，但在社会经济协变量调整后，这些差异不再显著。在所有亚型中，加入医疗补助计划（Medicaid）、加入医疗保险计划（Medicare）以及缺乏保险均与治疗启动延迟相关，生活在收入和受教育水平较低的地区也与各种治疗方式的延迟相关。

HER2阳性乳腺癌的特征是HER2基因扩增导致HER2蛋白过度产生，约15–30%的乳腺癌中可发现高水平的HER2。该疾病具有侵袭性，历史上以患者预后不良和高复发风险为特征。在里程碑式的CLEOPATRA试验中，docetaxel、trastuzumab和pertuzumab的中位总生存期为57.1个月，而安慰剂组为40.8个月，确立了双重HER2阻断作为一线治疗的基准。T-DM1作为早期一代抗体药物偶联物，在MARIANNE试验中进行了评估，但未显示在疗效和耐受性上优于trastuzumab联合紫杉烷类药物。