Avances en el cáncer de mama metastásico: datos de T-DXd, guía de ESMO, biomarcador TMB y disparidades en la atención
Las nuevas guías de ESMO y los datos clínicos destacan el beneficio de T-DXd en el cáncer de mama metastásico HER2+, el TMB ultraalto como posible biomarcador de inmunoterapia y las disparidades raciales en el inicio del tratamiento.
Varios avances durante 2025 y 2026 están redefiniendo el tratamiento del cáncer de mama metastásico, incluidos datos actualizados de trastuzumab deruxtecán, una guía revisada de ESMO y nuevos análisis de biomarcadores de inmunoterapia y disparidades raciales en la atención.
En el cáncer de mama avanzado/metastásico HER2-positivo, una serie de presentaciones orales y pósteres en ASCO, ESMO y el Simposio de Cáncer de Mama de San Antonio celebrados durante 2025 y 2026 describieron el papel cambiante del conjugado anticuerpo-fármaco trastuzumab deruxtecán (T-DXd). Los últimos datos interinos de DESTINY-Breast09 evaluaron T-DXd más pertuzumab en el contexto metastásico de primera línea frente a docetaxel, trastuzumab y pertuzumab (THP). T-DXd más pertuzumab logró un control duradero de la enfermedad, con una mediana de supervivencia libre de progresión superior a 40 meses, y se observó un beneficio clínicamente significativo en la SLP frente a THP de manera consistente en subgrupos clínicamente relevantes, incluidos el historial de tratamiento previo, el estado de los receptores hormonales y el estado mutacional de PIK3CA. Los resultados notificados por los pacientes mostraron efectos secundarios similares y tolerables entre los brazos, sin nuevas señales de seguridad en general.
El análisis final de DESTINY-Breast03 evaluó T-DXd en monoterapia como tratamiento de segunda línea frente a trastuzumab emtansina (T-DM1) en pacientes cuya enfermedad había progresado tras tratamiento previo con trastuzumab y un taxano. Los datos de seguimiento a cinco años confirmaron las ventajas de T-DXd para conferir una supervivencia a largo plazo sostenida. En un análisis exploratorio, la respuesta completa fue del 13,0% y la respuesta parcial profunda del 16,5% en el brazo de T-DXd, totalizando un 29,5%. Un análisis exploratorio de DESTINY-Breast09 demostró que más de la mitad de las pacientes tratadas con T-DXd más pertuzumab lograron una respuesta completa o una respuesta parcial profunda. Ensayos anteriores establecieron T-DXd como tratamiento de tercera línea o posterior, y DESTINY-Breast03 estableció T-DXd como terapia de segunda línea con una mediana de SLP de 28,8 meses frente a 6,8 meses para T-DM1.
La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) ha publicado una guía de práctica clínica actualizada para el cáncer de mama metastásico, publicada en Annals of Oncology, que sustituye a la versión de 2021. La guía recomienda que, en el primer diagnóstico de cáncer de mama metastásico, se realice una biopsia cuando sea factible para confirmar la histología y reevaluar la biología tumoral, incluidos el estado de los receptores de estrógeno, receptores de progesterona y HER2. Recomienda las pruebas de PD-L1 en el cáncer de mama metastásico triple negativo y las pruebas de BRCA1/2 germinal y PALB2 en la enfermedad metastásica HER2-negativa cuando se dispone de tratamientos específicos. Para la enfermedad ER-positiva, HER2-negativa, se recomienda la evaluación de mutaciones de PIK3CA si hay inhibidores de PI3K disponibles, y se recomienda la prueba de mutación de ESR1 mediante ADN tumoral circulante o tejido tumoral después de la progresión con un inhibidor de aromatasa con o sin inhibidor de CDK4/6. Se recomienda reevaluar el estado de HER2 como HER2-bajo, HER2-ultrabajo o HER2-0 en pacientes que no son candidatas a terapia endocrina, porque el nivel de expresión de HER2 puede influir en la selección del conjugado anticuerpo-fármaco. Para la enfermedad ER-positiva, HER2-negativa de primera línea, ESMO recomienda un inhibidor de aromatasa (IA) más un inhibidor de CDK4/6 para la enfermedad de novo o recurrencia más de 12 meses después de la terapia endocrina adyuvante, enumerando IA-ribociclib como primera preferencia, seguido de IA-abemaciclib e IA-palbociclib. En la enfermedad con mutación en PIK3CA que recurre durante o dentro de los 12 meses posteriores a la terapia endocrina adyuvante, se recomienda fulvestrant-palbociclib-inavolisib.
Un estudio del mundo real examinó si un pequeño grupo de pacientes con carga mutacional tumoral (TMB) ultraalta, definida como al menos 20 mutaciones por megabase, podría representar un subgrupo clínicamente significativo. En una cohorte genómica de 2.049 pacientes con cáncer de mama clínicamente avanzado que se sometieron a perfilado genómico integral, el 8,1% tenía TMB de al menos 10 mutaciones/Mb y el 2,2% tenía TMB ultraalto de al menos 20 mutaciones/Mb. La mediana de TMB en el grupo ultraalto fue de 26,3 mutaciones/Mb frente a 2,5 mutaciones/Mb en tumores con TMB inferior a 20 mutaciones/Mb. Los tumores con TMB ultraalto tenían más probabilidades de ser receptores de estrógeno positivos (86,6% frente a 68,2%), carcinoma lobulillar invasivo (40,0% frente a 14,5%), mutados en PIK3CA (81,8% frente a 37,9%) y con alteración de CDH1 (45,5% frente a 12,3%). Entre las pacientes con cáncer de mama avanzado receptor hormonal positivo/HER2-negativo que recibieron inmunoterapia en monoterapia, más comúnmente pembrolizumab y a menudo en líneas posteriores, aquellas con TMB ultraalto tuvieron una mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento más larga (4,9 frente a 2,6 meses), supervivencia libre de progresión (3,5 frente a 1,7 meses) y supervivencia global en el mundo real (14,1 frente a 3,2 meses) que las pacientes con TMB más bajo. La razón de riesgos de supervivencia global en el mundo real fue de 0,37 para TMB ultraalto en comparación con TMB inferior a 10 mutaciones/Mb. Pembrolizumab ya tiene una indicación agnóstica de tumor para tumores sólidos irresecables o metastásicos con TMB de al menos 10 mutaciones por megabase cuando no hay opciones de tratamiento alternativas satisfactorias. Los resultados son retrospectivos y se basan en una pequeña cohorte tratada con inmunoterapia, y la mediana de supervivencia libre de progresión siguió siendo modesta, lo que indica que no se trata de una estrategia universalmente eficaz.
Un análisis transversal retrospectivo de 117.743 pacientes mujeres diagnosticadas con cáncer de mama metastásico de novo entre 2010 y 2022 utilizando la Base de Datos Nacional de Cáncer, publicado en JAMA Network Open, encontró que las pacientes negras e hispanas experimentaron retrasos significativos en el inicio del tratamiento en todos los subtipos en comparación con las pacientes blancas. Entre las pacientes con enfermedad HR-positiva, ERBB2-negativa, las pacientes negras experimentaron tiempos significativamente más largos hasta el inicio de la terapia endocrina (6,6 días), quimioterapia (3,6 días) y radioterapia (11,3 días) que las pacientes blancas en modelos totalmente ajustados. Para la enfermedad ERBB2-positiva, las pacientes negras tuvieron retrasos en el inicio de la terapia dirigida a ERBB2 (5,7 días) y quimioterapia (5,1 días), mientras que las pacientes hispanas experimentaron un retraso de 7,3 días en la terapia dirigida a ERBB2 y un retraso de 15,6 días en quimioterapia. En el cáncer de mama triple negativo, las pacientes negras e hispanas experimentaron tiempos más largos hasta el inicio de la inmunoterapia en modelos ajustados por edad, pero estas diferencias ya no fueron significativas después del ajuste por covariables socioeconómicas. En todos los subtipos, la inscripción en Medicaid, la inscripción en Medicare y la falta de seguro se asociaron con un inicio retardado del tratamiento, y vivir en áreas con niveles de ingresos y educación más bajos también se relacionó con retrasos en todas las modalidades de tratamiento.
El cáncer de mama HER2-positivo se caracteriza por una sobreproducción de la proteína HER2 debido a la amplificación del gen HER2, y niveles altos de HER2 pueden encontrarse en aproximadamente el 15-30% de todos los cánceres de mama. La enfermedad es agresiva, históricamente marcada por un mal pronóstico del paciente y un alto riesgo de recurrencia. En el ensayo histórico CLEOPATRA, docetaxel, trastuzumab y pertuzumab demostraron una mediana de supervivencia global de 57,1 meses frente a 40,8 meses en el grupo placebo, estableciendo el doble bloqueo de HER2 como el estándar de referencia para la terapia de primera línea. T-DM1, un conjugado anticuerpo-fármaco de generación anterior, fue evaluado en el ensayo MARIANNE pero no demostró superioridad sobre trastuzumab más taxano en eficacia y tolerabilidad.