転移性乳癌治療の最新知見：T-DXdデータ、ESMOガイドライン、TMBバイオマーカー、診療格差

2025年から2026年にかけての複数の進展が転移性乳癌の治療を変革しつつある。具体的には、トラスツズマブ デルクステカンの最新臨床試験データ、改訂されたESMOガイドライン、免疫療法バイオマーカーと診療における人種格差に関する新たな分析などが含まれる。

HER2陽性の進行・転移性乳癌において、2025年から2026年にかけてASCO、ESMO、サンアントニオ乳癌シンポジウムで発表された一連の全体会議およびポスター発表により、抗体薬物複合体トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の進化する役割が明らかにされた。DESTINY-Breast09の最新中間解析では、転移性乳癌の一次治療として、T-DXd＋ペルツズマブと、ドセタキセル＋トラスツズマブ＋ペルツズマブ（THP）が比較された。T-DXd＋ペルツズマブは持続的な病勢コントロールをもたらし、無増悪生存期間の中央値は40か月を超えた。また、臨床的に意義のあるPFSベネフィットが、前治療歴、ホルモン受容体状態、PIK3CA変異状態を含む臨床的に関連するサブグループ全体でTHPに対して一貫して観察された。患者報告アウトカムでは、両群間で同様に許容可能な副作用が示され、全体的に新たな安全性シグナルは報告されなかった。

DESTINY-Breast03の最終解析では、トラスツズマブおよびタキサンによる前治療後に増悪した患者を対象に、二次治療としてのT-DXd単剤療法とトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）が比較された。5年追跡データにより、T-DXdが持続的な長期生存をもたらす優位性が確認された。探索的解析では、T-DXd群の完全奏効は13.0％、深い部分奏効は16.5％で、合計29.5％であった。DESTINY-Breast09の探索的解析では、T-DXd＋ペルツズマブで治療された患者の半数以上が完全奏効または深い部分奏効を達成したことが示された。初期の試験でT-DXdは三次治療以降の治療として確立され、DESTINY-Breast03によりT-DXdは二次治療として確立され、無増悪生存期間の中央値はT-DM1の6.8か月に対し28.8か月であった。

欧州臨床腫瘍学会（ESMO）は、転移性乳癌に関する臨床診療ガイドラインの改訂版を発表した。このガイドラインはAnnals of Oncologyに掲載され、2021年版に取って代わるものである。ガイドラインでは、転移性乳癌の初回診断時に、組織型を確認し、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2状態を含む腫瘍の生物学的特性を再評価するために、可能であれば生検を行うことが推奨されている。また、転移性トリプルネガティブ乳癌ではPD-L1検査、特定の治療法が利用可能な場合のHER2陰性転移性乳癌では生殖細胞系列BRCA1/2およびPALB2検査が推奨されている。ER陽性・HER2陰性疾患では、PI3K阻害薬が利用可能であればPIK3CA変異の評価が推奨され、アロマターゼ阻害薬（CDK4/6阻害薬併用の有無を問わない）による治療後に増悪した場合には、循環腫瘍DNAまたは腫瘍組織を用いたESR1変異検査が推奨される。内分泌療法の適応とならない患者では、HER2発現レベルが抗体薬物複合体の選択に影響を与える可能性があるため、HER2状態の再評価（HER2-low、HER2-ultralow、HER2-0）が推奨される。ER陽性・HER2陰性の一次治療として、ESMOは、de novo疾患または術後内分泌療法後12か月を超えて再発した疾患に対して、アロマターゼ阻害薬＋CDK4/6阻害薬を推奨しており、AI-ribociclibを第一に優先し、次いでAI-abemaciclib、AI-palbociclibを挙げている。術後内分泌療法中または終了後12か月以内に再発したPIK3CA変異疾患では、fulvestrant-palbociclib-inavolisibが推奨される。

実臨床研究では、超高腫瘍変異量（TMB）を有する少数の患者群（1メガベースあたり20変異以上と定義）が、臨床的に意味のあるサブグループを構成する可能性があるかどうかが検討された。包括的ゲノムプロファイリングを受けた臨床進行乳癌患者2,049例のゲノムコホートのうち、8.1％がTMB 10変異/Mb以上、2.2％がTMB 20変異/Mb以上の超高TMBを有していた。超高TMB群のTMB中央値は26.3変異/Mbであったのに対し、TMB 20変異/Mb未満の腫瘍では2.5変異/Mbであった。超高TMB腫瘍は、エストロゲン受容体陽性（86.6％対68.2％）、浸潤性小葉癌（40.0％対14.5％）、PIK3CA変異（81.8％対37.9％）、CDH1異常（45.5％対12.3％）である可能性が高かった。ホルモン受容体陽性/HER2陰性進行乳癌で、単剤免疫療法（最も一般的にはペムブロリズマブ、多くの場合後治療）を受けた患者のうち、超高TMBを有する患者は、TMBが低い患者と比較して、次治療までの期間の中央値（4.9か月対2.6か月）、無増悪生存期間（3.5か月対1.7か月）、実臨床全生存期間（14.1か月対3.2か月）が長かった。実臨床全生存期間のハザード比は、TMB 10変異/Mb未満と比較して超高TMBで0.37であった。ペムブロリズマブは、満足のいく代替治療法がない場合、1メガベースあたり10変異以上のTMBを有する切除不能または転移性固形癌に対して、腫瘍部位にかかわらない適応をすでに有している。この結果は後ろ向き研究に基づくものであり、免疫療法を受けた小規模コホートに基づいており、無増悪生存期間の中央値は依然として控えめであり、普遍的に有効な戦略ではないことを示している。

JAMA Network Openに掲載された、National Cancer Databaseを用いた2010年から2022年の間にde novo転移性乳癌と診断された女性患者117,743例を対象とした後ろ向き横断分析では、黒人およびヒスパニック系の患者は、白人患者と比較して、すべてのサブタイプにおいて治療開始の有意な遅延を経験していることが判明した。HR陽性・ERBB2陰性疾患の患者では、完全調整モデルにおいて、黒人患者は白人患者よりも内分泌療法開始までの時間（6.6日）、化学療法（3.6日）、放射線療法（11.3日）が有意に長かった。ERBB2陽性疾患では、黒人患者はERBB2標的療法の開始（5.7日）と化学療法（5.1日）に遅延がみられ、ヒスパニック系患者はERBB2標的療法で7.3日、化学療法で15.6日の遅延を経験した。トリプルネガティブ乳癌では、年齢調整モデルにおいて黒人およびヒスパニック系患者は免疫療法開始までの時間が長かったが、社会経済的共変量で調整した後は、これらの差はもはや有意ではなかった。すべてのサブタイプにわたって、Medicaid加入、Medicare加入、無保険は治療開始の遅延と関連しており、所得および教育レベルの低い地域に住むことも、治療モダリティ全体にわたる遅延と関連していた。

HER2陽性乳癌は、HER2遺伝子の増幅によるHER2タンパク質の過剰産生を特徴とし、高レベルのHER2は全乳癌の約15～30％に認められる。この疾患は攻撃的であり、歴史的に患者の予後不良と再発リスクの高さによって特徴づけられる。画期的なCLEOPATRA試験では、ドセタキセル＋トラスツズマブ＋ペルツズマブは、プラセボ群の40.8か月に対し、全生存期間の中央値57.1か月を示し、一次治療のベンチマークとして二重HER2遮断を確立した。T-DM1は、より初期の世代の抗体薬物複合体であり、MARIANNE試験で評価されたが、トラスツズマブ＋タキサンに対する有効性および忍容性の優越性は示されなかった。