Fortschritte bei metastasiertem Brustkrebs: T-DXd-Daten, ESMO-Leitlinie, TMB-Biomarker und Versorgungsunterschiede

Mehrere Entwicklungen in den Jahren 2025 und 2026 verändern die Behandlung des metastasierten Brustkrebses, darunter aktualisierte Studiendaten zu Trastuzumab-Deruxtecan, eine überarbeitete ESMO-Leitlinie sowie neue Analysen zu Immuntherapie-Biomarkern und ethnischen Unterschieden in der Versorgung.

Beim HER2-positiven fortgeschrittenen/metastasierten Brustkrebs wurde die sich entwickelnde Rolle des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) in einer Reihe von Plenar- und Postersitzungen auf ASCO, ESMO und dem San Antonio Breast Cancer Symposium in den Jahren 2025 und 2026 dargestellt. Neueste Interimsdaten aus DESTINY-Breast09 bewerteten T-DXd plus Pertuzumab in der metastasierten Erstlinientherapie im Vergleich zu Docetaxel, Trastuzumab und Pertuzumab (THP). T-DXd plus Pertuzumab erzielte eine anhaltende Krankheitskontrolle mit einem medianen progressionsfreien Überleben von mehr als 40 Monaten, und ein klinisch bedeutsamer PFS-Vorteil gegenüber THP wurde konsistent in allen klinisch relevanten Subgruppen beobachtet, einschließlich früherer Behandlungsgeschichte, Hormonrezeptorstatus und PIK3CA-Mutationsstatus. Die von den Patienten berichteten Ergebnisse zeigten eine ähnlich tolerable Nebenwirkungsrate in beiden Armen, insgesamt wurden keine neuen Sicherheitssignale berichtet.

Die finale Analyse von DESTINY-Breast03 bewertete T-DXd als Monotherapie in der Zweitlinientherapie im Vergleich zu Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) bei Patientinnen, deren Erkrankung nach einer vorherigen Behandlung mit Trastuzumab und einem Taxan fortgeschritten war. Die Fünf-Jahres-Nachbeobachtungsdaten bestätigten die Vorteile von T-DXd bei der Vermittlung eines anhaltenden Langzeitüberlebens. In einer explorativen Analyse betrugen die vollständige Remission 13,0 % und die tiefe partielle Remission 16,5 % im T-DXd-Arm, insgesamt 29,5 %. Eine explorative Analyse von DESTINY-Breast09 zeigte, dass mehr als die Hälfte der mit T-DXd plus Pertuzumab behandelten Patientinnen eine vollständige Remission oder tiefe partielle Remission erreichten. Frühere Studien etablierten T-DXd als Drittlinientherapie oder später, und DESTINY-Breast03 etablierte T-DXd als Zweitlinientherapie mit einem medianen PFS von 28,8 Monaten gegenüber 6,8 Monaten für T-DM1.

Die European Society for Medical Oncology hat eine aktualisierte Clinical-Practice-Leitlinie für metastasierten Brustkrebs veröffentlicht, die in Annals of Oncology publiziert wurde und die Version von 2021 ersetzt. Die Leitlinie empfiehlt, bei Erstdiagnose eines metastasierten Brustkrebses, sofern durchführbar, eine Biopsie durchzuführen, um die Histologie zu bestätigen und die Tumorbiologie einschließlich Östrogenrezeptor-, Progesteronrezeptor- und HER2-Status neu zu bewerten. Sie empfiehlt PD-L1-Tests beim metastasierten triple-negativen Brustkrebs und Keimbahn-Tests auf BRCA1/2 und PALB2 bei HER2-negativer metastasierter Erkrankung, sofern spezifische Behandlungen verfügbar sind. Bei ER-positiver, HER2-negativer Erkrankung wird die Untersuchung auf PIK3CA-Mutationen empfohlen, wenn PI3K-Inhibitoren verfügbar sind, und ESR1-Mutationstests mittels zirkulierender Tumor-DNA oder Tumorgewebe werden nach Progression unter einem Aromatasehemmer mit oder ohne CDK4/6-Inhibitor empfohlen. Eine Neubewertung des HER2-Status als HER2-low, HER2-ultralow oder HER2-0 wird bei Patientinnen empfohlen, die für eine endokrine Therapie nicht in Frage kommen, da der HER2-Expressionsspiegel die Auswahl des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats beeinflussen kann. Für die Erstlinientherapie bei ER-positiver, HER2-negativer Erkrankung empfiehlt die ESMO einen Aromatasehemmer plus CDK4/6-Inhibitor bei De-novo-Erkrankung oder Rezidiv mehr als 12 Monate nach adjuvanter endokriner Therapie; dabei wird AI–Ribociclib bevorzugt an erster Stelle genannt, gefolgt von AI–Abemaciclib und AI–Palbociclib. Bei PIK3CA-mutierter Erkrankung, die während oder innerhalb von 12 Monaten nach adjuvanter endokriner Therapie rezidiviert, wird Fulvestrant–Palbociclib–Inavolisib empfohlen.

Eine Real-World-Studie untersuchte, ob eine kleine Gruppe von Patientinnen mit ultra-hoher Tumormutationslast (TMB), definiert als mindestens 20 Mutationen pro Megabase, eine klinisch bedeutsame Subgruppe darstellen könnte. In einer genomischen Kohorte von 2.049 Patientinnen mit klinisch fortgeschrittenem Brustkrebs, die sich einem umfassenden genomischen Profiling unterzogen, wiesen 8,1 % eine TMB von mindestens 10 Mutationen/Mb und 2,2 % eine ultra-hohe TMB von mindestens 20 Mutationen/Mb auf. Die mediane TMB in der Ultra-Hoch-Gruppe betrug 26,3 Mutationen/Mb gegenüber 2,5 Mutationen/Mb bei Tumoren mit einer TMB unter 20 Mutationen/Mb. Tumoren mit ultra-hoher TMB waren häufiger Östrogenrezeptor-positiv (86,6 % vs. 68,2 %), invasiv-lobuläre Karzinome (40,0 % vs. 14,5 %), PIK3CA-mutiert (81,8 % vs. 37,9 %) und CDH1-verändert (45,5 % vs. 12,3 %). Bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs, die eine Immuntherapie als Einzelwirkstoff erhielten, am häufigsten Pembrolizumab und oft in späteren Linien, hatten diejenigen mit ultra-hoher TMB eine längere mediane Zeit bis zur nächsten Behandlung (4,9 vs. 2,6 Monate), ein längeres progressionsfreies Überleben (3,5 vs. 1,7 Monate) und ein längeres Real-World-Gesamtüberleben (14,1 vs. 3,2 Monate) als Patientinnen mit niedrigerer TMB. Die Hazard Ratio für das Real-World-Gesamtüberleben betrug 0,37 für ultra-hohe TMB im Vergleich zu TMB unter 10 Mutationen/Mb. Pembrolizumab hat bereits eine tumoragnostische Indikation für nicht resezierbare oder metastasierte solide Tumoren mit einer TMB von mindestens 10 Mutationen pro Megabase, wenn keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsoptionen bestehen. Die Ergebnisse sind retrospektiv und basieren auf einer kleinen, mit Immuntherapie behandelten Kohorte, und das mediane progressionsfreie Überleben blieb moderat, was darauf hindeutet, dass dies keine universell wirksame Strategie ist.

Eine retrospektive Querschnittsanalyse von 117.743 Patientinnen, bei denen zwischen 2010 und 2022 ein de novo metastasiertes Mammakarzinom diagnostiziert wurde, unter Verwendung der National Cancer Database, veröffentlicht in JAMA Network Open, ergab, dass schwarze und hispanische Patientinnen im Vergleich zu weißen Patientinnen in allen Subtypen erhebliche Verzögerungen beim Behandlungsbeginn erlebten. Bei Patientinnen mit HR-positiver, ERBB2-negativer Erkrankung hatten schwarze Patientinnen in vollständig adjustierten Modellen signifikant längere Zeiten bis zum Beginn der endokrinen Therapie (6,6 Tage), Chemotherapie (3,6 Tage) und Strahlentherapie (11,3 Tage) als weiße Patientinnen. Bei ERBB2-positiver Erkrankung hatten schwarze Patientinnen Verzögerungen beim Beginn der ERBB2-gerichteten Therapie (5,7 Tage) und der Chemotherapie (5,1 Tage), während hispanische Patientinnen eine Verzögerung von 7,3 Tagen bei der ERBB2-gerichteten Therapie und eine Verzögerung von 15,6 Tagen bei der Chemotherapie erlebten. Beim triple-negativen Brustkrebs hatten schwarze und hispanische Patientinnen in altersadjustierten Modellen längere Zeiten bis zum Beginn der Immuntherapie, aber diese Unterschiede waren nach Adjustierung für sozioökonomische Kovariablen nicht mehr signifikant. In allen Subtypen waren die Einschreibung in Medicaid, die Einschreibung in Medicare und fehlender Versicherungsschutz mit einem verzögerten Behandlungsbeginn verbunden; auch das Leben in Gebieten mit niedrigerem Einkommen und Bildungsniveau war mit Verzögerungen bei allen Behandlungsmodalitäten verbunden.

Der HER2-positive Brustkrebs ist durch eine Überproduktion des HER2-Proteins infolge einer Amplifikation des HER2-Gens gekennzeichnet, und hohe HER2-Spiegel finden sich bei etwa 15–30 % aller Brustkrebserkrankungen. Die Erkrankung ist aggressiv und war historisch durch eine schlechte Prognose und ein hohes Rezidivrisiko gekennzeichnet. In der wegweisenden CLEOPATRA-Studie zeigten Docetaxel, Trastuzumab und Pertuzumab ein medianes Gesamtüberleben von 57,1 Monaten gegenüber 40,8 Monaten in der Placebogruppe und etablierten die duale HER2-Blockade als Maßstab für die Erstlinientherapie. T-DM1, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der früheren Generation, wurde in der MARIANNE-Studie untersucht, zeigte jedoch keine Überlegenheit gegenüber Trastuzumab plus Taxan hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit.