전이성 유방암 치료 발전: T-DXd 데이터, ESMO 가이드라인, TMB 바이오마커, 치료 격차

2025년과 2026년에 걸친 여러 발전이 전이성 유방암 치료를 재편하고 있다. 여기에는 trastuzumab deruxtecan에 대한 업데이트된 임상시험 데이터, 개정된 ESMO 가이드라인, 면역항암 바이오마커 및 치료의 인종적 격차에 대한 새로운 분석이 포함된다.

HER2 양성 진행성/전이성 유방암에서 2025년과 2026년에 걸쳐 ASCO, ESMO, 샌안토니오 유방암 심포지엄에서 발표된 일련의 구연 및 포스터 발표는 항체-약물 접합체 trastuzumab deruxtecan(T-DXd)의 진화하는 역할을 설명했다. DESTINY-Breast09의 최신 중간 데이터는 1차 전이성 환경에서 T-DXd와 pertuzumab 병용요법을 docetaxel, trastuzumab, pertuzumab(THP)과 비교 평가했다. T-DXd와 pertuzumab 병용요법은 지속적인 질병 조절을 제공했으며, 중앙 무진행생존기간이 40개월을 초과했고, 이전 치료 이력, 호르몬 수용체 상태, PIK3CA 돌연변이 상태를 포함한 임상적으로 관련된 하위그룹 전반에서 THP 대비 임상적으로 의미 있는 PFS 이점이 일관되게 관찰되었다. 환자 보고 결과에서 두 치료군 간에 유사하게 내약성이 양호한 부작용이 나타났으며, 전반적으로 새로운 안전성 신호는 보고되지 않았다.

DESTINY-Breast03의 최종 분석은 trastuzumab과 taxane으로 사전 치료 후 질병이 진행된 환자에서 2차 요법으로서 T-DXd 단독요법을 trastuzumab emtansine(T-DM1)과 비교 평가했다. 5년 추적 데이터는 T-DXd가 지속적인 장기 생존을 부여하는 이점을 확인했다. 탐색적 분석에서 T-DXd 군의 완전 관해율은 13.0%, 깊은 부분 관해율은 16.5%로 총 29.5%였다. DESTINY-Breast09의 탐색적 분석은 T-DXd와 pertuzumab으로 치료받은 환자의 절반 이상이 완전 관해 또는 깊은 부분 관해를 달성했음을 입증했다. 초기 임상시험들은 T-DXd를 3차 이상의 치료로 확립했으며, DESTINY-Breast03은 T-DXd를 2차 요법으로 확립했는데, 중앙 PFS가 T-DM1의 6.8개월 대비 28.8개월이었다.

유럽종양학회(ESMO)는 Annals of Oncology에 게재된 전이성 유방암에 대한 업데이트된 임상 진료 가이드라인을 발표했으며, 이는 2021년 버전을 대체한다. 가이드라인은 전이성 유방암의 첫 진단 시 가능하면 생검을 시행하여 조직학을 확인하고 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, HER2 상태를 포함한 종양 생물학을 재평가할 것을 권장한다. 또한 전이성 삼중음성 유방암에서는 PD-L1 검사를, HER2 음성 전이성 질환에서 특정 치료가 가능한 경우 생식세포 BRCA1/2 및 PALB2 검사를 권장한다. ER 양성, HER2 음성 질환의 경우 PI3K 억제제를 사용할 수 있으면 PIK3CA 돌연변이 평가를 권장하며, 방향화효소 억제제(CDK4/6 억제제 병용 유무와 관계없이) 투여 후 진행 시 순환 종양 DNA 또는 종양 조직을 이용한 ESR1 돌연변이 검사를 권장한다. 내분비 요법 대상자가 아닌 환자에서는 HER2 상태를 HER2-low, HER2-ultralow, 또는 HER2-0으로 재평가할 것을 권장하는데, HER2 발현 수준이 항체-약물 접합체 선택에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. ER 양성, HER2 음성 1차 질환의 경우 ESMO는 보조 내분비 요법 후 12개월 이상 경과한 신규 발병 또는 재발 질환에 대해 방향화효소 억제제와 CDK4/6 억제제 병용을 권장하며, AI-ribociclib을 우선 선호 목록으로 제시하고, 이어서 AI-abemaciclib과 AI-palbociclib을 제시한다. 보조 내분비 요법 중 또는 종료 후 12개월 이내에 재발한 PIK3CA 돌연변이 질환에서는 fulvestrant-palbociclib-inavolisib을 권장한다.

실사용 데이터 연구에서는 종양 돌연변이 부하(TMB)가 매우 높은 소수의 환자 그룹, 즉 메가베이스당 최소 20개 돌연변이로 정의되는 그룹이 임상적으로 의미 있는 하위그룹을 대표할 수 있는지 조사했다. 포괄적 유전체 프로파일링을 받은 임상적으로 진행된 유방암 환자 2,049명의 유전체 코호트에서 8.1%는 TMB가 메가베이스당 10개 이상이었고, 2.2%는 메가베이스당 20개 이상의 초고 TMB를 보였다. 초고 TMB 그룹의 중앙 TMB는 26.3개/Mb였고, TMB가 20개/Mb 미만인 종양은 2.5개/Mb였다. 초고 TMB 종양은 에스트로겐 수용체 양성(86.6% 대 68.2%), 침습성 소엽암(40.0% 대 14.5%), PIK3CA 돌연변이(81.8% 대 37.9%), CDH1 변이(45.5% 대 12.3%)인 경우가 더 많았다. 호르몬 수용체 양성/HER2 음성 진행성 유방암 환자 중 단일 약제 면역항암치료(주로 pembrolizumab, 종종 후반 치료선)를 받은 환자에서 초고 TMB 환자는 더 낮은 TMB 환자보다 중앙 다음 치료까지의 시간(4.9개월 대 2.6개월), 무진행생존기간(3.5개월 대 1.7개월), 실사용 전체 생존기간(14.1개월 대 3.2개월)이 더 길었다. 초고 TMB의 실사용 전체 생존 위험비는 TMB 10개/Mb 미만과 비교해 0.37이었다. Pembrolizumab은 이미 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 TMB가 메가베이스당 최소 10개인 절제 불가능하거나 전이성 고형 종양에 대해 종양 불문 적응증을 보유하고 있다. 이 결과는 후향적이며 소규모 면역항암치료 코호트를 기반으로 하고, 중앙 무진행생존기간도 여전히 미미하여 보편적으로 효과적인 전략이 아님을 시사한다.

National Cancer Database를 이용하여 2010년부터 2022년 사이에 de novo 전이성 유방암으로 진단된 여성 환자 117,743명을 대상으로 한 후향적 단면 분석이 JAMA Network Open에 게재되었다. 이 연구에 따르면 흑인과 히스패닉 환자는 모든 아형에서 백인 환자에 비해 치료 시작이 상당히 지연되었다. HR 양성, ERBB2 음성 질환 환자에서 흑인 환자는 완전 보정 모델에서 백인 환자보다 내분비 요법 시작(6.6일), 화학요법(3.6일), 방사선 요법(11.3일)까지의 시간이 유의하게 더 길었다. ERBB2 양성 질환의 경우 흑인 환자는 ERBB2 표적 치료 시작(5.7일)과 화학요법(5.1일)에서 지연을 보였고, 히스패닉 환자는 ERBB2 표적 치료에서 7.3일, 화학요법에서 15.6일의 지연을 경험했다. 삼중음성 유방암에서 흑인과 히스패닉 환자는 연령 보정 모델에서 면역항암치료 시작까지의 시간이 더 길었지만, 사회경제적 공변량 보정 후에는 이러한 차이가 더 이상 유의하지 않았다. 모든 아형에서 Medicaid 등록, Medicare 등록, 무보험 상태는 치료 시작 지연과 연관되었으며, 소득과 교육 수준이 낮은 지역에 거주하는 것도 여러 치료 방식에서 지연과 연관되었다.

HER2 양성 유방암은 HER2 유전자의 증폭으로 인한 HER2 단백질 과다생산을 특징으로 하며, 높은 수준의 HER2는 모든 유방암의 약 15~30%에서 발견될 수 있다. 이 질환은 공격적이며, 역사적으로 환자의 예후가 좋지 않고 재발 위험이 높은 것으로 알려져 있다. 획기적인 CLEOPATRA 임상시험에서 docetaxel, trastuzumab, pertuzumab은 위약군의 40.8개월 대비 중앙 전체 생존기간 57.1개월을 입증하여 이중 HER2 차단을 1차 치료의 기준으로 확립했다. 이전 세대 항체-약물 접합체인 T-DM1은 MARIANNE 임상시험에서 평가되었지만 trastuzumab plus taxane에 비해 효능과 내약성에서 우월성을 입증하지 못했다.