Cancer du sein métastatique : données T-DXd, recommandations ESMO, biomarqueur TMB et disparités de soins

Plusieurs avancées en 2025 et 2026 redéfinissent la prise en charge du cancer du sein métastatique, avec notamment des données actualisées sur le trastuzumab déruxtécan, une version révisée des recommandations de l'ESMO, et de nouvelles analyses sur les biomarqueurs de l'immunothérapie et les disparités raciales dans les soins.

Dans le cancer du sein avancé/métastatique HER2-positif, une série de présentations orales et de posters aux congrès de l'ASCO, de l'ESMO et du San Antonio Breast Cancer Symposium, tenus en 2025 et 2026, a précisé le rôle évolutif du conjugué anticorps-médicament trastuzumab déruxtécan (T-DXd). Les dernières données intérimaires de l'essai DESTINY-Breast09 ont évalué T-DXd plus pertuzumab en première ligne métastatique, comparé au docétaxel-trastuzumab-pertuzumab (THP). T-DXd plus pertuzumab a apporté un contrôle durable de la maladie, avec une survie sans progression (SSP) médiane dépassant 40 mois, et un bénéfice en SSP cliniquement pertinent par rapport au THP, observé de manière constante dans les sous-groupes cliniquement pertinents, notamment selon les antécédents de traitement, le statut des récepteurs hormonaux et le statut mutationnel de PIK3CA. Les résultats rapportés par les patients ont montré des effets secondaires similaires entre les bras, sans nouveau signal de sécurité global.

L'analyse finale de l'essai DESTINY-Breast03 a évalué T-DXd en monothérapie en deuxième ligne par rapport à l'ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) chez des patientes dont la maladie avait progressé après un traitement antérieur par trastuzumab et une taxane. Les données de suivi à cinq ans ont confirmé les avantages de T-DXd en termes de survie à long terme. Dans une analyse exploratoire, le taux de réponse complète était de 13,0 % et celui de réponse partielle profonde de 16,5 % dans le bras T-DXd, soit un total de 29,5 %. Une analyse exploratoire de DESTINY-Breast09 a montré que plus de la moitié des patientes traitées par T-DXd plus pertuzumab obtenaient une réponse complète ou une réponse partielle profonde. Les essais antérieurs avaient établi T-DXd en troisième ligne ou plus, et DESTINY-Breast03 a établi T-DXd en deuxième ligne avec une SSP médiane de 28,8 mois contre 6,8 mois pour T-DM1.

La Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) a publié une mise à jour de ses recommandations de pratique clinique pour le cancer du sein métastatique, parue dans Annals of Oncology, remplaçant la version de 2021. Les recommandations préconisent, lors du premier diagnostic de cancer du sein métastatique, la réalisation d'une biopsie lorsque cela est possible pour confirmer l'histologie et réévaluer la biologie tumorale, notamment le statut des récepteurs aux œstrogènes, des récepteurs à la progestérone et de HER2. Elles recommandent également le test PD-L1 dans le cancer du sein triple négatif métastatique et le test germinal de BRCA1/2 et PALB2 dans la maladie métastatique HER2-négative lorsque des traitements spécifiques sont disponibles. Pour la maladie ER-positive, HER2-négative, l'évaluation des mutations de PIK3CA est recommandée si des inhibiteurs de PI3K sont disponibles, et le test de mutation ESR1 à l'aide de l'ADN tumoral circulant ou du tissu tumoral est recommandé après progression sous inhibiteur de l'aromatase, avec ou sans inhibiteur de CDK4/6. Une réévaluation du statut HER2 en HER2-low, HER2-ultralow ou HER2-0 est recommandée chez les patientes qui ne sont pas éligibles à l'hormonothérapie, car le niveau d'expression de HER2 peut influencer le choix du conjugué anticorps-médicament. Pour le cancer ER-positif, HER2-négatif en première ligne, l'ESMO recommande un inhibiteur de l'aromatase plus un inhibiteur de CDK4/6 pour une maladie de novo ou une récidive plus de 12 mois après une hormonothérapie adjuvante, classant par préférence l'association IA-ribociclib en premier, suivie de IA-abémaciclib et IA-palbociclib. En cas de maladie avec mutation PIK3CA récidivant pendant ou dans les 12 mois suivant une hormonothérapie adjuvante, l'association fulvestrant-palbociclib-inavolisib est recommandée.

Une étude en vie réelle a examiné si un petit groupe de patientes présentant une charge mutationnelle tumorale (TMB) ultra-élevée, définie comme au moins 20 mutations par mégabase, pouvait constituer un sous-groupe cliniquement pertinent. Dans une cohorte génomique de 2 049 patientes atteintes d'un cancer du sein cliniquement avancé ayant bénéficié d'un profilage génomique complet, 8,1 % présentaient une TMB d'au moins 10 mutations/Mb et 2,2 % une TMB ultra-élevée d'au moins 20 mutations/Mb. La TMB médiane dans le groupe ultra-élevé était de 26,3 mutations/Mb contre 2,5 mutations/Mb dans les tumeurs ayant une TMB inférieure à 20 mutations/Mb. Les tumeurs à TMB ultra-élevée étaient plus susceptibles d'être positives aux récepteurs aux œstrogènes (86,6 % contre 68,2 %), d'être des carcinomes lobulaires invasifs (40,0 % contre 14,5 %), d'avoir une mutation PIK3CA (81,8 % contre 37,9 %) et une altération CDH1 (45,5 % contre 12,3 %). Parmi les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé RH-positif/HER2-négatif ayant reçu une immunothérapie en monothérapie, le plus souvent du pembrolizumab et souvent en lignes ultérieures, celles avec une TMB ultra-élevée ont présenté une médiane de durée jusqu'au traitement suivant plus longue (4,9 contre 2,6 mois), une survie sans progression plus longue (3,5 contre 1,7 mois) et une survie globale en vie réelle plus longue (14,1 contre 3,2 mois) que les patientes ayant une TMB plus faible. Le rapport de risque de survie globale en vie réelle était de 0,37 pour la TMB ultra-élevée comparée à une TMB inférieure à 10 mutations/Mb. Le pembrolizumab a déjà une indication agnostique pour les tumeurs solides non résécables ou métastatiques avec une TMB d'au moins 10 mutations par mégabase lorsqu'il n'existe pas d'options thérapeutiques alternatives satisfaisantes. Ces résultats sont rétrospectifs et reposent sur une petite cohorte traitée par immunothérapie, et la survie sans progression médiane reste modeste, ce qui indique qu'il ne s'agit pas d'une stratégie universellement efficace.

Une analyse transversale rétrospective de 117 743 patientes ayant reçu un diagnostic de cancer du sein métastatique de novo entre 2010 et 2022, issue de la National Cancer Database et publiée dans JAMA Network Open, a constaté que les patientes noires et hispaniques présentaient des retards significatifs dans l'initiation du traitement pour tous les sous-types par rapport aux patientes blanches. Parmi les patientes atteintes d'une maladie RH-positive, ERBB2-négative, les patientes noires ont présenté des délais significativement plus longs avant l'initiation de l'hormonothérapie (6,6 jours), de la chimiothérapie (3,6 jours) et de la radiothérapie (11,3 jours) que les patientes blanches dans les modèles entièrement ajustés. Pour la maladie ERBB2-positive, les patientes noires ont présenté des retards dans l'initiation de la thérapie ciblée anti-ERBB2 (5,7 jours) et de la chimiothérapie (5,1 jours), tandis que les patientes hispaniques ont connu un retard de 7,3 jours pour la thérapie ciblée anti-ERBB2 et de 15,6 jours pour la chimiothérapie. Dans le cancer du sein triple négatif, les patientes noires et hispaniques ont présenté des délais plus longs avant l'initiation de l'immunothérapie dans les modèles ajustés sur l'âge, mais ces différences n'étaient plus significatives après ajustement sur les covariables socioéconomiques. Tous sous-types confondus, l'inscription à Medicaid, à Medicare ou l'absence d'assurance étaient associées à un retard d'initiation du traitement, tout comme le fait de vivre dans des zones à faibles revenus et à faible niveau d'éducation.

Le cancer du sein HER2-positif se caractérise par une surproduction de la protéine HER2 due à une amplification du gène HER2, et des taux élevés de HER2 sont retrouvés dans environ 15 à 30 % de tous les cancers du sein. La maladie est agressive, historiquement marquée par un mauvais pronostic et un risque élevé de récidive. Dans l'essai historique CLEOPATRA, le docétaxel, le trastuzumab et le pertuzumab ont démontré une survie globale médiane de 57,1 mois contre 40,8 mois dans le groupe placebo, établissant le double blocage HER2 comme référence en première ligne. Le T-DM1, un conjugué anticorps-médicament de génération antérieure, a été évalué dans l'essai MARIANNE mais n'a pas démontré de supériorité par rapport au trastuzumab plus taxane en termes d'efficacité et de tolérance.