Novas abordagens miram proteínas do câncer e vias de doenças imunológicas
Pesquisadores identificaram um papel tumoral intrínseco da PD-L1 na progressão do câncer de pulmão, ligado à autofagia e a redes de sinalização associadas à metástase. Em paralelo, uma estratégia sistemática para descobrir colas moleculares revelou um composto que promove a degradação seletiva de ENL em leucemia aguda, enquanto avanços em IMIDs apontam para terapias mais duráveis e de medicina de precisão.
Uma equipe de pesquisa liderada pelo Prof. Ki-Young Lee, da College of Medicine, Sungkyunkwan University, descobriu um papel tumoral intrínseco até então não reconhecido da molécula de checkpoint imune PD-L1, oferecendo novos insights mecanísticos sobre a progressão do câncer de pulmão. PD-L1 (Programmed death-ligand 1) é amplamente conhecida por seu papel em ajudar tumores a escapar da vigilância imunológica ao suprimir respostas imunes antitumorais. No entanto, evidências emergentes sugerem que a PD-L1 também pode regular vias de sinalização intracelular dentro das células cancerosas.
Ao integrar análises transcriptômicas de conjuntos de dados de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) derivados de pacientes com experimentos funcionais e moleculares, a equipe do Prof. Lee demonstrou que a PD-L1 atua como um regulador crítico da autofagia e de redes de sinalização relacionadas à metástase dentro das células tumorais. Usando edição gênica mediada por CRISPR-Cas9 e análises de interação proteica, os pesquisadores identificaram um novo mecanismo molecular no qual a PD-L1 regula diretamente a sinalização de autofagia.
A depleção de PD-L1 em modelos de câncer de pulmão resultou em menor proliferação celular, redução da migração e da capacidade de formação de colônias, além de supressão do crescimento tumoral e de metástases em modelos de xen enxerto. Esses achados mostram que a PD-L1 intrínseca ao tumor desempenha um papel funcional na progressão do câncer além de sua atividade canônica de regulação imune. O estudo foi publicado online em 18 de fevereiro de 2026 na revista internacional Experimental Hematology & Oncology.
Em um avanço separado na descoberta de fármacos, equipes lideradas por Georg Winter (Diretor Científico do AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence e Investigador Principal Adjunto no CeMM Research Center for Molecular Medicine, em Viena, Áustria) e Michael Erb (Professor Associado no Scripps Research Institute, em La Jolla, Califórnia, EUA) desenvolveram um novo método para descobrir sistematicamente colas moleculares. Essas pequenas moléculas induzem interações entre proteínas que normalmente não se ligariam entre si, permitindo que proteínas causadoras de doenças entrem em contato com enzimas celulares de degradação e sejam eliminadas seletivamente pela própria célula.
Partindo de uma pequena molécula que já se liga a uma proteína-alvo, os pesquisadores geraram milhares de variantes químicas ao anexar sistematicamente diferentes blocos de construção moleculares. Cada variante remodela sutilmente a superfície da proteína, potencialmente possibilitando novas interações proteína–proteína. Esses compostos foram triados diretamente em células vivas, sem purificação prévia, usando um ensaio sensível que indica se a proteína-alvo está sendo degradada. Isso permitiu a identificação rápida de compostos ativos em um vasto espaço químico.
Como prova de princípio, os pesquisadores se concentraram em ENL, uma proteína que desempenha papel central em certas formas de leucemia aguda. Entre vários milhares de compostos testados, a equipe identificou uma molécula que desencadeia de forma eficiente e seletiva a degradação de ENL em células de leucemia. O composto afeta principalmente ENL e programas gênicos a jusante controlados por essa proteína, levando a uma forte redução no crescimento de células leucêmicas dependentes de ENL.
O composto atua por um mecanismo cooperativo característico das colas moleculares. Em vez de se ligar fortemente a todos os parceiros de interação, ele primeiro se liga a ENL e então cria uma nova superfície de interação que recruta uma ligase de ubiquitina celular, que marca ENL para degradação. O estudo foi publicado na Nature Chemical Biology em 16 de fevereiro de 2026.
Enquanto isso, avanços na compreensão das doenças inflamatórias mediadas pelo sistema imune (IMIDs) estão remodelando abordagens para condições como doença inflamatória intestinal (IBD), artrite reumatoide e psoríase. A IBD, que afeta cerca de 10 milhões de pessoas globalmente, é um exemplo. Com inflamação crônica e exacerbações imprevisíveis, a condição ilustra o quão complexas podem ser as IMIDs.
Apesar dos avanços, a IBD continua sendo uma condição definida pela incerteza tanto para pacientes quanto para médicos. As causas são complexas, os sintomas podem variar dramaticamente, e o que funciona bem para uma pessoa pode não funcionar para outra. Atualmente, determinar o medicamento adequado frequentemente se resume a “tentativa e erro” e, mesmo quando os sintomas melhoram, a remissão de longo prazo não é garantida. Pesquisas recentes sugerem que cerca de uma em cada quatro pessoas com IBD necessita de cirurgia dentro de 10 anos após o diagnóstico, ressaltando a necessidade de opções mais duráveis, direcionadas e menos invasivas.
Pesquisas voltadas ao uso de múltiplos medicamentos ou ao direcionamento de múltiplos alvos com um único medicamento podem ajudar a alcançar resultados mais fortes e duradouros. Por meio da integração de genética, biomarcadores e dados clínicos, equipes de pesquisa buscam incorporar a medicina de precisão em todas as fases do desenvolvimento de fármacos, começando já na pesquisa inicial.