Escore de Risco Genético e Variantes Ancestrais Específicas Esclarecem a Gravidade da DII
Dois novos estudos em genética da DII mostram que escores de risco poligênico podem prever a gravidade da doença em pacientes dinamarqueses, e que variantes específicas de ancestralidade em populações hispânicas revelam novos loci de risco e efeitos diferenciais de genes conhecidos. Essas descobertas avançam a medicina de precisão ao melhorar a previsão de risco e destacar a necessidade de pesquisas genéticas diversas.
Uma nova pesquisa genética está avançando a capacidade de prever e compreender a doença inflamatória intestinal (DII). Um estudo com mais de 8.000 pacientes dinamarqueses descobriu que escores poligênicos mais altos para doença de Crohn e colite ulcerativa estavam significativamente associados a uma trajetória de doença mais grave, incluindo maiores riscos de hospitalização e cirurgia de grande porte. Separadamente, a maior análise genética de DII em indivíduos hispânicos nos EUA até o momento, publicada na Gastroenterology, identificou loci de risco específicos de ancestralidade associados à gravidade e aos desfechos da doença.
A DII, que inclui a doença de Crohn e a colite ulcerativa, afeta entre 2,4 e 3,1 milhões de indivíduos nos EUA, de acordo com o CDC. Mais de 400 loci já foram associados à DII.
No estudo dinamarquês, os pesquisadores incluíram 8.267 pacientes — 3.732 com doença de Crohn (idade média no diagnóstico, 21,8 anos; 55,8% mulheres) e 4.535 com colite ulcerativa (idade média no diagnóstico, 23,3 anos; 53,4% mulheres) — de duas coortes dinamarquesas. Hospitalizações e cirurgias relacionadas à DII serviram como desfechos primários. Escores poligênicos (PGS) mais altos tiveram associação significativa com aumento da calprotectina fecal e diminuição da hemoglobina no diagnóstico em ambas as coortes, e aumento da proteína C-reativa em pacientes com doença de Crohn. Pacientes no quintil mais alto de PGS tiveram risco significativamente maior do que aqueles no quintil mais baixo para hospitalização (doença de Crohn: HR = 1,81; IC 95%, 1,57-2,09; CU: HR = 1,69; IC 95%, 1,47-1,95) e cirurgia de grande porte (doença de Crohn: HR = 2,74; IC 95%, 2,18-3,45; CU: HR = 2,04; IC 95%, 1,55-2,69). A doença grave também apresentou associação significativa com PGS mais alto (doença de Crohn: OR = 1,25; IC 95%, 1,16-1,35; CU: OR = 1,33; IC 95%, 1,24-1,43). Pacientes no quintil mais alto tiveram uma taxa substancialmente maior de doença grave em comparação com aqueles no quintil mais baixo (doença de Crohn: 39,2% vs. 23,6%; CU: 34,9% vs. 20,8%).
Os pesquisadores também observaram associação significativa entre PGS e uso de vários tratamentos, incluindo biológicos, imunomoduladores e corticosteroides sistêmicos. Eles notaram que o ajuste para extensão da doença mediou a gravidade do PGS na doença de Crohn, mas não na CU. “A medicina de precisão futura para DII provavelmente será baseada em algoritmos que incluam muitos fatores, como a genética”, disse o autor sênior. “Estamos gradualmente, passo a passo, nos aproximando do ponto em que podemos oferecer cuidados mais individualizados aos pacientes.”
No segundo estudo, os pesquisadores analisaram dados de sequenciamento do genoma completo de aproximadamente 7.300 participantes que se autodeclararam hispânicos, incluindo 1.660 indivíduos com DII e mais de 5.600 controles, recrutados por meio de múltiplos centros nos Estados Unidos e em Porto Rico como parte do Consórcio MiaLAtinX. Usando regressão ciente da ancestralidade local, eles descobriram que proporções mais altas de ancestralidade africana estavam ligadas a formas mais graves da doença de Crohn, incluindo doença penetrante e perianal, bem como a uma maior probabilidade de cirurgia relacionada à DII. Ancestralidade ameríndia mais alta foi associada à doença de Crohn que afeta o cólon, em vez do intestino delgado.
A equipe identificou 14 novos loci de risco genético específicos da ancestralidade africana e um locus significativo em todo o genoma específico da ancestralidade ameríndia. Muitas dessas variantes eram raras ou ausentes em populações europeias. Alguns genes de risco de DII bem conhecidos, como NOD2 e IL23R, conferiam risco quase exclusivamente por meio de variantes genéticas de origem europeia. Várias variantes específicas de ancestralidade foram ligadas a regiões reguladoras de genes e influenciavam a expressão gênica em tecidos relacionados ao sistema imunológico. Variantes selecionadas foram testadas em conjuntos de dados independentes, incluindo participantes hispânicos do Programa All of Us do NIH e estudos publicados em populações afro-americanas e do Leste Asiático; várias associações específicas de ancestralidade foram confirmadas, particularmente aquelas ligadas à ancestralidade africana.
As conclusões do estudo ressaltam a importância de incluir uma variedade de populações na pesquisa genética. Ao considerar a ancestralidade local, os pesquisadores podem descobrir novas biologia e refinar a compreensão de como os genes de risco conhecidos operam entre populações. Para os pacientes, este trabalho aponta para um futuro em que a ancestralidade genética pode informar a previsão de risco, o monitoramento e a resposta ao tratamento.