Scores de risque génétique et variants spécifiques à l'ascendance : de nouveaux éclairages sur la gravité des MICI
Deux nouvelles études sur la génétique des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) montrent que les scores de risque polygénique peuvent prédire la sévérité de la maladie chez les patients danois, et que des variants spécifiques à l'ascendance dans les populations hispaniques révèlent de nouveaux loci de risque et des effets différentiels de gènes connus. Ces résultats font progresser la médecine de précision en améliorant la prédiction du risque et en soulignant la nécessité d'une recherche génétique diversifiée.
De nouvelles recherches en génétique permettent de mieux prédire et comprendre les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Une étude portant sur plus de 8 000 patients danois a montré que des scores polygéniques élevés pour la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique étaient significativement associés à une évolution plus sévère de la maladie, notamment à un risque accru d'hospitalisation et de chirurgie majeure. Par ailleurs, la plus vaste analyse génétique des MICI réalisée à ce jour chez des personnes hispaniques aux États-Unis, publiée dans Gastroenterology, a identifié des loci de risque spécifiques à l'ascendance, associés à la sévérité de la maladie et à ses pronostics.
Les MICI, qui comprennent la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, touchent entre 2,4 et 3,1 millions de personnes aux États-Unis, selon les CDC. Plus de 400 loci ont été associés aux MICI.
Dans l'étude danoise, les chercheurs ont inclus 8 267 patients — 3 732 atteints de maladie de Crohn (âge moyen au diagnostic : 21,8 ans ; 55,8 % de femmes) et 4 535 atteints de rectocolite hémorragique (RCH) (âge moyen au diagnostic : 23,3 ans ; 53,4 % de femmes) — issus de deux cohortes danoises. Les hospitalisations et chirurgies liées aux MICI constituaient les critères de jugement principaux. Des scores polygéniques (PGS) élevés étaient significativement associés à une élévation de la calprotectine fécale et à une baisse de l'hémoglobine au diagnostic dans les deux cohortes, ainsi qu'à une augmentation de la protéine C réactive chez les patients atteints de maladie de Crohn. Les patients du quintile le plus élevé de PGS présentaient un risque significativement plus important que ceux du quintile le plus bas d'hospitalisation (maladie de Crohn : HR = 1,81 ; IC à 95 %, 1,57-2,09 ; RCH : HR = 1,69 ; IC à 95 %, 1,47-1,95) et de chirurgie majeure (maladie de Crohn : HR = 2,74 ; IC à 95 %, 2,18-3,45 ; RCH : HR = 2,04 ; IC à 95 %, 1,55-2,69). La sévérité de la maladie était également significativement associée à un PGS élevé (maladie de Crohn : OR = 1,25 ; IC à 95 %, 1,16-1,35 ; RCH : OR = 1,33 ; IC à 95 %, 1,24-1,43). Les patients du quintile le plus élevé présentaient un taux de maladie sévère nettement supérieur à ceux du quintile le plus bas (maladie de Crohn : 39,2 % contre 23,6 % ; RCH : 34,9 % contre 20,8 %).
Les chercheurs ont également observé une association significative entre le PGS et l'utilisation de divers traitements, notamment les biothérapies, les immunomodulateurs et les corticostéroïdes systémiques. Ils ont noté que l'ajustement sur l'étendue de la maladie atténuait l'association entre le PGS et la sévérité dans la maladie de Crohn, mais pas dans la RCH. « La médecine de précision future des MICI reposera très probablement sur des algorithmes intégrant de nombreux facteurs, comme la génétique », a déclaré l'auteur principal. « Nous nous rapprochons progressivement, étape par étape, du moment où nous pourrons offrir des soins plus personnalisés aux patients. »
Dans la deuxième étude, les chercheurs ont analysé les données de séquençage du génome entier d'environ 7 300 participants hispaniques auto-identifiés, dont 1 660 personnes atteintes de MICI et plus de 5 600 témoins, recrutés dans plusieurs centres à travers les États-Unis et Porto Rico dans le cadre du consortium MiaLAtinX. À l'aide d'une régression tenant compte de l'ascendance locale, ils ont constaté que des proportions plus élevées d'ascendance africaine étaient liées à des formes plus sévères de maladie de Crohn, notamment des formes pénétrantes et périnéales, ainsi qu'à une probabilité accrue de chirurgie liée aux MICI. Une ascendance amérindienne plus élevée était associée à une maladie de Crohn touchant le côlon plutôt que l'intestin grêle.
L'équipe a identifié 14 nouveaux loci de risque génétique spécifiques à l'ascendance africaine et un locus significatif à l'échelle du génome spécifique à l'ascendance amérindienne. Bon nombre de ces variants étaient rares ou absents dans les populations européennes. Certains gènes de risque bien connus des MICI, comme NOD2 et IL23R, conféraient un risque presque exclusivement par l'intermédiaire de variants d'origine européenne. Plusieurs variants spécifiques à l'ascendance étaient liés à des régions de régulation génique et influençaient l'expression génique dans des tissus liés au système immunitaire. Des variants sélectionnés ont été testés dans des ensembles de données indépendants, notamment des participants hispaniques du programme All of Us des NIH et des études publiées dans des populations afro-américaines et est-asiatiques ; plusieurs associations spécifiques à l'ascendance ont été confirmées, en particulier celles liées à l'ascendance africaine.
Les conclusions de l'étude soulignent l'importance d'inclure un large éventail de populations dans la recherche génétique. En tenant compte de l'ascendance locale, les chercheurs peuvent découvrir de nouveaux mécanismes biologiques et affiner la compréhension de la manière dont les gènes de risque connus agissent au sein des populations. Pour les patients, ces travaux ouvrent la voie à un avenir où l'ascendance génétique pourrait éclairer la prédiction du risque, le suivi et la réponse au traitement.