유전적 위험 점수와 조상 특이적 변이, IBD 중증도 규명에 기여
IBD 유전학에 관한 두 가지 새로운 연구는 다유전자 위험 점수가 덴마크 환자의 질병 중증도를 예측할 수 있고, 히스패닉 인구의 조상 특이적 변이가 새로운 위험 유전자좌와 알려진 유전자의 차별적 효과를 밝혀낸다는 것을 보여준다. 이러한 발견은 위험 예측을 개선하고 다양한 유전 연구의 필요성을 강조함으로써 정밀의학을 발전시킨다.
새로운 유전 연구가 염증성 장질환(IBD)의 예측과 이해를 앞당기고 있다. 덴마크 환자 8,000여 명을 대상으로 한 연구에서 크론병과 궤양성 대장염에 대한 다유전자 점수가 높을수록 입원 및 주요 수술 위험 증가를 포함한 더 중증의 질병 경과와 유의하게 연관되는 것으로 나타났다. 별도로, 미국 히스패닉 개인을 대상으로 한 역대 최대 규모의 IBD 유전 분석에서 질병 중증도 및 결과와 연관된 조상 특이적 위험 유전자좌가 확인되었으며, 이 연구는 Gastroenterology에 게재되었다.
CDC에 따르면 IBD는 크론병과 궤양성 대장염을 포함하며 미국에서 240만~310만 명이 앓고 있다. 400개 이상의 유전자좌가 IBD와 연관되어 있다.
덴마크 연구에서 연구자들은 두 덴마크 코호트에서 8,267명의 환자(크론병 3,732명, 진단 시 평균 연령 21.8세, 여성 55.8%; 궤양성 대장염 4,535명, 진단 시 평균 연령 23.3세, 여성 53.4%)를 포함했다. IBD 관련 입원과 수술을 1차 평가변수로 삼았다. 더 높은 다유전자 점수(PGS)는 두 코호트 모두에서 진단 시 대변 칼프로텍틴 증가 및 헤모글로빈 감소, 그리고 크론병 환자에서 C-반응성 단백질 증가와 유의한 연관이 있었다. PGS 최고 5분위 환자는 최저 5분위 환자보다 입원(크론병: HR=1.81; 95% CI 1.57-2.09; 궤양성 대장염: HR=1.69; 95% CI 1.47-1.95) 및 주요 수술(크론병: HR=2.74; 95% CI 2.18-3.45; 궤양성 대장염: HR=2.04; 95% CI 1.55-2.69) 위험이 유의하게 높았다. 중증 질환 또한 더 높은 PGS와 유의한 연관이 있었다(크론병: OR=1.25; 95% CI 1.16-1.35; 궤양성 대장염: OR=1.33; 95% CI 1.24-1.43). 최고 5분위 환자는 최저 5분위 환자에 비해 중증 질환 비율이 상당히 높았다(크론병: 39.2% 대 23.6%; 궤양성 대장염: 34.9% 대 20.8%).
연구자들은 또한 PGS와 생물학적 제제, 면역조절제, 전신 코르티코스테로이드를 포함한 다양한 치료 사용 사이에 유의한 연관성을 관찰했다. 그들은 질병 범위를 보정하면 크론병에서는 PGS와 중증도의 연관성이 매개되지만 궤양성 대장염에서는 그렇지 않다는 점을 확인했다. 교신 저자는 "미래의 IBD 정밀의학은 유전학을 포함한 많은 요인을 포함하는 알고리즘에 기반할 가능성이 높다"며 "우리는 점차 단계적으로 환자에게 보다 개별화된 진료를 제공할 수 있는 지점에 가까워지고 있다"고 말했다.
두 번째 연구에서 연구자들은 미아라틴X(MiaLAtinX) 컨소시엄의 일환으로 미국과 푸에르토리코 전역의 여러 센터를 통해 모집된 자기 스스로 히스패닉이라고 밝힌 참가자 약 7,300명(IBD 환자 1,660명 및 대조군 5,600명 이상)의 전장유전체 염기서열 분석 데이터를 분석했다. 지역 조상을 고려한 회귀 분석을 사용한 결과, 아프리카 조상의 비율이 높을수록 관통형 및 항문 주위 질환을 포함한 더 중증 형태의 크론병과 IBD 관련 수술 가능성 증가와 연관이 있었다. 아메리카 원주민 조상 비율이 높을수록 소장이 아닌 대장에 영향을 미치는 크론병과 연관되었다.
연구팀은 아프리카 조상에 특이적인 14개의 새로운 유전적 위험 유전자좌와 아메리카 원주민 조상에 특이적인 1개의 게놈 전체 유의 유전자좌를 확인했다. 이 변이 중 상당수는 유럽 인구에서는 드물거나 없었다. NOD2와 IL23R 같은 잘 알려진 IBD 위험 유전자는 거의 전적으로 유럽 유래 유전 변이를 통해서만 위험을 부여했다. 여러 조상 특이적 변이는 유전자 조절 영역과 연관되어 있었고 면역 관련 조직에서 유전자 발현에 영향을 미쳤다. 선별된 변이는 NIH의 All of Us Research Program의 히스패닉 참가자와 아프리카계 미국인 및 동아시아 인구에 대한 기존 연구를 포함한 독립 데이터 세트에서 검증되었으며, 특히 아프리카 조상과 연관된 몇몇 조상 특이적 연관성이 확인되었다.
이 연구의 결론은 유전 연구에 다양한 인구 집단을 포함하는 것의 중요성을 강조한다. 지역 조상을 고려함으로써 연구자들은 새로운 생물학을 발견하고 알려진 위험 유전자가 다양한 집단에서 어떻게 작용하는지에 대한 이해를 다듬을 수 있다. 환자에게 있어 이 연구는 유전적 조상이 위험 예측, 모니터링 및 치료 반응을 알리는 데 활용될 수 있는 미래를 가리킨다.