遗传风险评分与祖先特异性变异揭示炎症性肠病严重程度
两项IBD遗传学新研究表明，多基因风险评分可预测丹麦患者的疾病严重程度，而西班牙裔人群中的祖先特异性变异揭示了新的风险位点和已知基因的差异效应。这些发现通过改进风险预测并强调多样化遗传研究的必要性，推动了精准医学的发展。
新的遗传学研究正在提升预测和理解炎症性肠病（IBD）的能力。一项针对8000多名丹麦患者的研究发现，克罗恩病和溃疡性结肠炎的多基因评分越高，与更严重的疾病进程显著相关，包括住院和重大手术风险增加。另一项研究是目前为止针对美国西班牙裔个体进行的最大规模IBD遗传分析，发表于《Gastroenterology》，识别出与疾病严重程度和结局相关的祖先特异性风险位点。
IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，据CDC数据，美国有240万至310万人受其影响。已有超过400个位点与IBD相关。
在丹麦研究中，研究人员纳入了来自两个丹麦队列的8267名患者——其中克罗恩病3732例（平均诊断年龄21.8岁；女性占55.8%），溃疡性结肠炎4535例（平均诊断年龄23.3岁；女性占53.4%）。IBD相关住院和手术作为主要终点。在两个队列中，较高的多基因评分（PGS）与诊断时粪便钙卫蛋白升高和血红蛋白降低显著相关，且在克罗恩病患者中与C反应蛋白升高相关。PGS最高五分位数组的患者与最低五分位数组相比，住院风险显著升高（克罗恩病：HR=1.81；95% CI，1.57-2.09；UC：HR=1.69；95% CI，1.47-1.95），重大手术风险也显著升高（克罗恩病：HR=2.74；95% CI，2.18-3.45；UC：HR=2.04；95% CI，1.55-2.69）。严重疾病与较高PGS也有显著关联（克罗恩病：OR=1.25；95% CI，1.16-1.35；UC：OR=1.33；95% CI，1.24-1.43）。最高五分位数组患者的严重疾病发生率显著高于最低五分位数组（克罗恩病：39.2% vs. 23.6%；UC：34.9% vs. 20.8%）。
研究人员还观察到PGS与多种治疗方案的使用之间存在显著关联，包括生物制剂、免疫调节剂和全身性皮质类固醇。他们指出，调整疾病范围可减弱克罗恩病中PGS的严重程度效应，但在UC中则不然。该研究的资深作者表示：“未来的IBD精准医学很可能基于包含遗传学等多因素在内的算法。我们正在一步一步地接近能够为患者提供更加个体化护理的目标。”
在第二项研究中，研究人员分析了约7300名自我认同为西班牙裔参与者的全基因组测序数据，其中包括1660名IBD患者和5600多名对照组，这些参与者通过美国各地和波多黎各的多个中心招募，属于MiaLAtinX联盟的一部分。使用局部祖先感知回归分析，他们发现较高比例的非洲祖先与更严重的克罗恩病形式相关，包括穿透性和肛周疾病，以及IBD相关手术可能性增加。较高的美洲原住民祖先与影响结肠而非小肠的克罗恩病相关。
该团队识别出14个非洲祖先特异性的新型遗传风险位点，以及1个美洲原住民祖先特异性的全基因组显著位点。这些变异中有许多在欧洲人群中罕见或不存在。一些已知的IBD风险基因，如NOD2和IL23R，几乎完全通过欧洲来源的遗传变异赋予风险。若干祖先特异性变异与基因调控区域相关，并影响免疫相关组织中的基因表达。选定的变异在独立数据集中进行了验证，包括NIH的“All of Us”研究计划中的西班牙裔参与者，以及已发表的非洲裔美国人和东亚人群研究；多项祖先特异性关联得到证实，尤其是与非洲祖先相关的关联。
该研究的结论强调了在遗传研究中纳入多样化人群的重要性。通过考虑局部祖先，研究人员可以发现新的生物学机制，并深化对已知风险基因在不同人群中如何发挥作用的理解。对患者而言，这项工作预示着遗传祖先信息未来可用于风险预测、疾病监测和治疗应答评估。