Las puntuaciones de riesgo genético y las variantes específicas de ascendencia arrojan luz sobre la gravedad de la EII
Dos nuevos estudios en genética de la EII muestran que las puntuaciones de riesgo poligénico pueden predecir la gravedad de la enfermedad en pacientes daneses, y que las variantes específicas de ascendencia en poblaciones hispanas revelan nuevos loci de riesgo y efectos diferenciales de genes conocidos. Estos hallazgos avanzan la medicina de precisión al mejorar la predicción del riesgo y resaltar la necesidad de una investigación genética diversa.
Una nueva investigación genética está avanzando en la capacidad de predecir y comprender la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Un estudio con más de 8.000 pacientes daneses encontró que las puntuaciones poligénicas más altas para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se asociaron significativamente con una trayectoria de enfermedad más grave, incluidos mayores riesgos de hospitalización y cirugía mayor. Por separado, el mayor análisis genético de EII en individuos hispanos de EE. UU. realizado hasta la fecha, publicado en Gastroenterology, identificó loci de riesgo específicos de ascendencia asociados con la gravedad y los resultados de la enfermedad.
La EII, que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, afecta a entre 2,4 y 3,1 millones de personas en los EE. UU., según los CDC. Más de 400 loci se han asociado con la EII.
En el estudio danés, los investigadores incluyeron a 8.267 pacientes — 3.732 con enfermedad de Crohn (edad media al diagnóstico, 21,8 años; 55,8% mujeres) y 4.535 con colitis ulcerosa (edad media al diagnóstico, 23,3 años; 53,4% mujeres) — de dos cohortes danesas. Las hospitalizaciones y cirugías relacionadas con la EII sirvieron como criterios de valoración principales. Las puntuaciones poligénicas (PGS) más altas tuvieron una asociación significativa con un aumento de la calprotectina fecal y una disminución de la hemoglobina al diagnóstico en ambas cohortes, y un aumento de la proteína C reactiva en pacientes con enfermedad de Crohn. Los pacientes en el quintil más alto de PGS tuvieron un riesgo significativamente mayor que aquellos en el quintil más bajo de hospitalización (enfermedad de Crohn: HR = 1,81; IC del 95%, 1,57-2,09; CU: HR = 1,69; IC del 95%, 1,47-1,95) y cirugía mayor (enfermedad de Crohn: HR = 2,74; IC del 95%, 2,18-3,45; CU: HR = 2,04; IC del 95%, 1,55-2,69). La enfermedad grave también tuvo una asociación significativa con una PGS más alta (enfermedad de Crohn: OR = 1,25; IC del 95%, 1,16-1,35; CU: OR = 1,33; IC del 95%, 1,24-1,43). Los pacientes en el quintil más alto tuvieron una tasa sustancialmente mayor de enfermedad grave en comparación con los del quintil más bajo (enfermedad de Crohn: 39,2% frente a 23,6%; CU: 34,9% frente a 20,8%).
Los investigadores también observaron una asociación significativa entre la PGS y el uso de diversos tratamientos, como productos biológicos, inmunomoduladores y corticosteroides sistémicos. Señalaron que el ajuste por la extensión de la enfermedad medió la gravedad de la PGS en la enfermedad de Crohn, pero no en la CU. «La futura medicina de precisión para la EII probablemente se basará en algoritmos que incluyan muchos factores, como la genética», dijo el autor principal. «Nos estamos acercando poco a poco al punto en que podamos ofrecer una atención más individualizada a los pacientes».
En el segundo estudio, los investigadores analizaron datos de secuenciación del genoma completo de aproximadamente 7.300 participantes hispanos autodientificados, incluidos 1.660 individuos con EII y más de 5.600 controles, reclutados a través de múltiples centros en los Estados Unidos y Puerto Rico como parte del Consorcio MiaLAtinX. Mediante una regresión que tiene en cuenta la ascendencia local, encontraron que las proporciones más altas de ascendencia africana se asociaban con formas más graves de enfermedad de Crohn, incluida la enfermedad penetrante y perianal, así como con una mayor probabilidad de cirugía relacionada con la EII. Una mayor ascendencia amerindia se asoció con la enfermedad de Crohn que afecta al colon en lugar del intestino delgado.
El equipo identificó 14 nuevos loci de riesgo genético específicos de la ascendencia africana y un locus significativo a nivel del genoma específico de la ascendencia amerindia. Muchas de estas variantes eran raras o estaban ausentes en las poblaciones europeas. Algunos genes de riesgo de EII bien conocidos, como NOD2 y IL23R, confirieron riesgo casi exclusivamente a través de variantes genéticas de origen europeo. Varias variantes específicas de ascendencia se vincularon a regiones reguladoras de genes e influyeron en la expresión génica en tejidos relacionados con el sistema inmunitario. Se probaron variantes seleccionadas en conjuntos de datos independientes, incluidos participantes hispanos del Programa de Investigación All of Us de los NIH y estudios publicados en poblaciones afroamericanas y de Asia oriental; se confirmaron varias asociaciones específicas de ascendencia, particularmente las vinculadas a la ascendencia africana.
Las conclusiones del estudio subrayan la importancia de incluir una variedad de poblaciones en la investigación genética. Al tener en cuenta la ascendencia local, los investigadores pueden descubrir nueva biología y refinar la comprensión de cómo los genes de riesgo conocidos funcionan en distintas poblaciones. Para los pacientes, este trabajo apunta hacia un futuro en el que la ascendencia genética podría informar la predicción del riesgo, el seguimiento y la respuesta al tratamiento.