Genetische Risikoscores und abstammungsspezifische Varianten geben Aufschluss über den Schweregrad von CED
Zwei neue Studien zur Genetik chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) zeigen, dass polygene Risikoscores den Schweregrad der Erkrankung bei dänischen Patienten vorhersagen können und dass abstammungsspezifische Varianten in hispanischen Populationen neue Risiko-Loci und unterschiedliche Effekte bekannter Gene aufdecken. Diese Erkenntnisse bringen die Präzisionsmedizin voran, indem sie die Risikovorhersage verbessern und die Notwendigkeit diverser genetischer Forschung unterstreichen.
Neue genetische Forschung verbessert die Möglichkeit, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) vorherzusagen und zu verstehen. Eine Studie mit mehr als 8.000 dänischen Patienten ergab, dass höhere polygene Scores für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa signifikant mit einem schwereren Krankheitsverlauf assoziiert waren, einschließlich erhöhter Risiken für Krankenhausaufenthalte und größere Operationen. Eine weitere Studie – die bisher größte genetische Analyse von CED bei hispanischen Personen in den USA, veröffentlicht in Gastroenterology – identifizierte abstammungsspezifische Risiko-Loci, die mit Krankheitsschwere und -verlauf verbunden sind.
CED, zu denen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zählen, betreffen laut CDC in den USA zwischen 2,4 und 3,1 Millionen Menschen. Mehr als 400 Loci wurden mit CED in Verbindung gebracht.
In der dänischen Studie schlossen die Forscher 8.267 Patienten ein – 3.732 mit Morbus Crohn (durchschnittliches Alter bei Diagnose: 21,8 Jahre; 55,8 % Frauen) und 4.535 mit Colitis ulcerosa (durchschnittliches Alter bei Diagnose: 23,3 Jahre; 53,4 % Frauen) – aus zwei dänischen Kohorten. CED-bedingte Krankenhausaufenthalte und Operationen dienten als primäre Endpunkte. Höhere polygene Scores (PGS) waren in beiden Kohorten signifikant mit erhöhtem fäkalen Calprotectin und vermindertem Hämoglobin bei Diagnose sowie mit erhöhtem C-reaktivem Protein bei Patienten mit Morbus Crohn assoziiert. Patienten im höchsten PGS-Quintil hatten ein signifikant höheres Risiko als jene im niedrigsten Quintil für Krankenhausaufenthalte (Morbus Crohn: HR = 1,81; 95 %-KI, 1,57–2,09; CU: HR = 1,69; 95 %-KI, 1,47–1,95) und größere Operationen (Morbus Crohn: HR = 2,74; 95 %-KI, 2,18–3,45; CU: HR = 2,04; 95 %-KI, 1,55–2,69). Ein schwerer Krankheitsverlauf war ebenfalls signifikant mit höheren PGS assoziiert (Morbus Crohn: OR = 1,25; 95 %-KI, 1,16–1,35; CU: OR = 1,33; 95 %-KI, 1,24–1,43). Patienten im höchsten Quintil wiesen eine deutlich höhere Rate schwerer Erkrankungen auf als jene im niedrigsten Quintil (Morbus Crohn: 39,2 % vs. 23,6 %; CU: 34,9 % vs. 20,8 %).
Die Forscher beobachteten außerdem einen signifikanten Zusammenhang zwischen PGS und der Anwendung verschiedener Behandlungen, darunter Biologika, Immunmodulatoren und systemische Kortikosteroide. Sie stellten fest, dass die Adjustierung für die Krankheitsausdehnung den Schweregrad der PGS bei Morbus Crohn, nicht jedoch bei CU vermittelte. „Die zukünftige Präzisionsmedizin bei CED wird höchstwahrscheinlich auf Algorithmen basieren, die viele Faktoren wie die Genetik einbeziehen“, sagte der leitende Autor. „Wir kommen allmählich, Schritt für Schritt, dem Punkt näher, an dem wir Patienten eine individuellere Betreuung anbieten können.“
In der zweiten Studie analysierten die Forscher Ganzgenom-Sequenzierungsdaten von etwa 7.300 selbst identifizierten hispanischen Teilnehmern, darunter 1.660 Personen mit CED und mehr als 5.600 Kontrollen, die über mehrere Zentren in den gesamten USA und Puerto Rico im Rahmen des MiaLAtinX-Konsortiums rekrutiert wurden. Mithilfe einer lokalen abstammungsbewussten Regressionsanalyse fanden sie heraus, dass ein höherer Anteil afrikanischer Abstammung mit schwereren Formen von Morbus Crohn verbunden war, einschließlich penetrierender und perianaler Erkrankungen, sowie mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für CED-bedingte Operationen. Höhere amerindische Abstammung war mit Morbus Crohn assoziiert, der den Dickdarm statt des Dünndarms betrifft.
Das Team identifizierte 14 neue, für afrikanische Abstammung spezifische genetische Risiko-Loci und einen genomweit signifikanten Locus, der spezifisch für amerindische Abstammung ist. Viele dieser Varianten waren in europäischen Populationen selten oder nicht vorhanden. Einige bekannte CED-Risikogene wie NOD2 und IL23R vermittelten ihr Risiko fast ausschließlich über europäisch-stämmige genetische Varianten. Mehrere abstammungsspezifische Varianten waren mit regulatorischen Genregionen verbunden und beeinflussten die Genexpression in immunbezogenen Geweben. Ausgewählte Varianten wurden in unabhängigen Datensätzen getestet, darunter hispanische Teilnehmer des All of Us-Forschungsprogramms der NIH sowie veröffentlichte Studien in afroamerikanischen und ostasiatischen Populationen; mehrere abstammungsspezifische Assoziationen wurden bestätigt, insbesondere solche, die mit afrikanischer Abstammung verbunden sind.
Die Schlussfolgerungen der Studie unterstreichen, wie wichtig es ist, eine Vielzahl von Populationen in die genetische Forschung einzubeziehen. Durch die Berücksichtigung der lokalen Abstammung können Forscher neue biologische Zusammenhänge aufdecken und das Verständnis dafür verfeinern, wie bekannte Risikogene über Populationen hinweg wirken. Für Patienten weist diese Arbeit auf eine Zukunft hin, in der die genetische Abstammung Risikovorhersage, Überwachung und Therapieansprechen beeinflussen könnte.