遺伝的リスクスコアと祖先特異的変異がIBD重症度を解明

新たな遺伝子研究により、炎症性腸疾患（IBD）の予測と理解の能力が向上している。8,000人以上のデンマーク人患者を対象とした研究では、クローン病と潰瘍性大腸炎のポリジェニックスコアが高いほど、入院や大手術のリスク増加を含む、より重篤な疾患経過と有意に関連することが判明した。別途、Gastroenterologyに掲載された、米国のヒスパニック系個人を対象としたこれまでで最大のIBD遺伝子解析では、疾患重症度と転帰に関連する祖先特異的リスク遺伝子座が特定された。

クローン病と潰瘍性大腸炎を含むIBDは、CDCによると、米国では240万人から310万人が罹患している。400以上の遺伝子座がIBDと関連付けられている。

デンマークの研究では、研究者らは2つのデンマーク人コホートから8,267人の患者（クローン病3,732人（診断時平均年齢21.8歳、女性55.8%）、潰瘍性大腸炎4,535人（診断時平均年齢23.3歳、女性53.4%））を対象とした。主要評価項目はIBD関連入院と手術とした。ポリジェニックスコア（PGS）が高いほど、両コホートで診断時の便中カルプロテクチン上昇およびヘモグロビン低下と有意に関連し、クローン病患者ではC反応性タンパク質上昇とも関連した。PGSが最も高い五分位の患者は、最も低い五分位の患者と比較して、入院（クローン病：HR = 1.81；95% CI、1.57-2.09；潰瘍性大腸炎：HR = 1.69；95% CI、1.47-1.95）および大手術（クローン病：HR = 2.74；95% CI、2.18-3.45；潰瘍性大腸炎：HR = 2.04；95% CI、1.55-2.69）のリスクが有意に高かった。重症疾患もPGS高値と有意な関連を示した（クローン病：OR = 1.25；95% CI、1.16-1.35；潰瘍性大腸炎：OR = 1.33；95% CI、1.24-1.43）。最も高い五分位の患者は、最も低い五分位の患者と比較して、重症疾患の割合が大幅に高かった（クローン病：39.2%対23.6%；潰瘍性大腸炎：34.9%対20.8%）。

研究者らはまた、PGSと、生物学的製剤、免疫調節薬、全身性コルチコステロイドなどの各種治療薬の使用との間に有意な関連を観察した。疾患範囲で調整すると、クローン病ではPGSの重症度が媒介されるが、潰瘍性大腸炎では媒介されないと彼らは指摘した。「将来のIBD精密医療は、遺伝学などの多くの因子を含むアルゴリズムに基づく可能性が高い」と上席著者は述べた。「私たちは、患者により個別化されたケアを提供できる段階に、一歩一歩、徐々に近づいている。」

2番目の研究では、研究者らは、MiaLAtinXコンソーシアムの一環として米国とプエルトリコの複数のセンターを通じて募集された、自己申告によるヒスパニック系参加者約7,300人（IBD患者1,660人と対照5,600人以上を含む）の全ゲノムシークエンスデータを解析した。局所祖先を考慮した回帰分析を用いて、アフリカ祖先の割合が高いほど、穿通性・肛門周囲病変を含むより重症のクローン病や、IBD関連手術の可能性が高いことと関連することを見出した。アメリカ先住民祖先の割合が高いことは、小腸ではなく結腸に影響するクローン病と関連していた。

研究チームは、アフリカ祖先に特異的な14の新規リスク遺伝子座と、アメリカ先住民祖先に特異的なゲノムワイド有意な1つの遺伝子座を特定した。これらの変異の多くは、ヨーロッパ集団では稀または存在しなかった。NOD2やIL23Rなどのよく知られたIBDリスク遺伝子は、ほぼ専らヨーロッパ由来の遺伝的変異を介してリスクを与えていた。いくつかの祖先特異的変異は遺伝子調節領域に関連し、免疫関連組織での遺伝子発現に影響を与えた。選択された変異は、NIHのAll of Us研究プログラムのヒスパニック系参加者や、アフリカ系アメリカ人および東アジア集団の既発表研究を含む独立データセットで検証され、特にアフリカ祖先に関連するいくつかの祖先特異的関連が確認された。

この研究の結論は、遺伝子研究に多様な集団を含めることの重要性を強調している。局所祖先を考慮することで、研究者は新規の生物学的メカニズムを発見し、既知のリスク遺伝子が集団間でどのように機能するかの理解を深めることができる。患者にとって、この研究は、遺伝的祖先がリスク予測、モニタリング、治療反応に情報をもたらす未来を示唆している。