Novas abordagens miram vias pouco exploradas na pesquisa sobre a doença de Alzheimer
Iniciativas de pesquisa vêm identificando novos alvos terapêuticos para a doença de Alzheimer além das abordagens tradicionais, com foco em agonistas de TREM2, intervenções metabólicas e integração de dados multi-ômicos. Os resultados sugerem que processos mitocondriais, lipídicos e imunológicos seguem subexplorados e podem ampliar as estratégias de tratamento e detecção precoce.
Apesar de investimentos extensos no desenvolvimento de terapias para a doença de Alzheimer, o progresso rumo a intervenções eficazes permanece modesto. O consórcio Target Enablement to Accelerate Therapy Development for Alzheimer's Disease (TREAT-AD) integrou dados em nível de sistemas provenientes de estudos de grande escala que traçaram perfis de milhares de cérebros humanos, gerando escores de risco específicos por alvo que particionam o risco da doença em domínios biológicos distintos. O consórcio comparou alvos de ensaios clínicos com os alvos TREAT-AD mais bem ranqueados e encontrou pouca sobreposição, além de diferenças na biologia enfatizada por cada conjunto.
O cenário atual de desenvolvimento terapêutico para a doença de Alzheimer permanece em grande parte sob o “poste de luz” de uma biologia já familiar, enquanto medidas imparciais de risco da doença apontam para outros processos associados que seguem relativamente pouco explorados. Alvos associados ao risco implicam de forma única vias mitocondriais, lipídicas e outras. Ensaios clínicos em AD continuam focados em uma biologia bem caracterizada, e avançar alvos “no escuro” é fundamental para diversificar as estratégias terapêuticas em AD.
TREM2 tem gerado atenção considerável como um alvo potencial para a doença de Alzheimer. Esse receptor desempenha múltiplas funções na micróglia, com numerosos ligantes nativos acionando uma variedade de vias de sinalização e processos celulares, incluindo aqueles envolvidos nas patologias clássicas de AD. TREM2 é um receptor transmembrana expresso principalmente na micróglia no SNC; seus ligantes incluem uma variedade de lipoproteínas polianiônicas que mediam diversas funções, incluindo a fagocitose de Aβ.
O acúmulo de placas extracelulares de Aβ e a semeadura de emaranhados intracelulares de tau hiperfosforilada — as duas patologias predominantes de AD — são ambos influenciados pela função de TREM2. Crítica para a patogênese de AD é a capacidade de TREM2 de reconhecer e se ligar a oligômeros de Aβ e promover a fagocitose dessas macromoléculas malignas. Os níveis de sTREM2 no LCR de pacientes com AD estão elevados em relação a adultos saudáveis, e foi levantada a hipótese de que os níveis de sTREM2 no LCR poderiam ser implementados como um biomarcador substituto para a progressão de AD.
Vários anticorpos agonistas de TREM2 entraram em estudos em humanos para AD, mas, até o momento, nenhum demonstrou eficácia na clínica. VG-3927, o primeiro agonista de pequena molécula de TREM2 a entrar na clínica, concluiu com sucesso estudos de Fase 1 em 2025 e foi o elemento central da aquisição da Vigil Neuroscience pela Sanofi por US$ 470M naquele mesmo ano. A atividade de patentes em torno de agonistas de pequena molécula de TREM2 vem aumentando, com empresas grandes e pequenas depositando pedidos sobre arcabouços que se alinham às arquiteturas da Vigil.
Um estudo sobre o caráter multifatorial do AD inicial descobriu um grupo de 12 proteínas no líquido cefalorraquidiano capazes de detectar a doença com alta precisão antes que a patologia amiloide apareça. Demonstrou-se que essas proteínas estão amplamente envolvidas na função imunológica, bem como em processos associados à biossíntese de dopamina, atividade lisossomal e transporte de lipídios, sugerindo novos alvos intrigantes para detecção precoce e intervenção terapêutica.
Outra investigação proteômica sobre demência encontrou cinco proteínas importantes com significado preditivo. A análise de enriquecimento indicou sua participação em vias do sistema imune, processos relacionados ao câncer e sinalização de insulina, oferecendo insights sobre as bases biológicas complexas da demência e demonstrando a capacidade da proteômica de encontrar novos mecanismos e orientar estratégias terapêuticas.
Diante das evidências acumuladas de que fatores de risco cardiovasculares tradicionais aumentam a probabilidade de comprometimento cognitivo e demência, uma nova meta-análise investigou como um conjunto diverso de proteínas plasmáticas conectadas à saúde cardiovascular se associa a características cognitivas. Os achados identificaram conexões semelhantes entre doença cardiovascular (CVD) e reserva cognitiva ou declínio cognitivo, indicando possíveis alvos de tratamento para reduzir o risco genético ligado à CVD.
Um experimento clínico de fase II revelou insights adicionais sobre a etiologia multifatorial da doença de Alzheimer, demonstrando que abordar desequilíbrios metabólicos melhorou o desempenho cognitivo. Isso amplia pesquisas pré-clínicas nas quais ativadores metabólicos mistos (CMA) aumentaram a oxidação mitocondrial de ácidos graxos enquanto reduziram o estresse oxidativo, demonstrando seu potencial terapêutico.
Uma nova investigação proteômica em grande escala sobre a doença de Parkinson constatou que biomarcadores lipídicos no sangue estão desregulados até 15 anos antes do diagnóstico, com reduções consistentes e associações com sintomas prodrômicos e anormalidades cerebrais. Esses achados identificam o metabolismo lipídico como um alvo potencial para detecção precoce. Outra investigação de indicadores diagnósticos putativos para a doença de Parkinson encontrou níveis elevados de marcadores inflamatórios, particularmente em pacientes com comprometimento cognitivo, indicando uma mudança para ativação da imunidade inata ao longo do tempo.
Em um ensaio semelhante em PD, a medicação CMA resultou em ganhos cognitivos e mudanças positivas em indicadores metabólicos, apesar de não haver alterações nos sintomas motores. Resultados proteômicos e metabolômicos mostraram que CMA melhorou o metabolismo energético cerebral e a função neuronal. Sinaptogênese, inflamação, transporte de membrana, reparo de DNA e proteção contra dano oxidativo e agregação proteica foram todos impactados.
Um estudo constatou que diversas proteínas inflamatórias podem contribuir para a progressão de doenças neurodegenerativas, incluindo esclerose lateral amiotrófica (ALS). Investigações adicionais revelaram que a ALS pode alterar os níveis de outras proteínas relacionadas ao sistema imune, indicando uma possível interação bidirecional entre inflamação e doença. Esses achados destacam os processos inflamatórios complexos da ALS e potenciais alvos de tratamento.