FDA concede Revisão Prioritária ao garetosmab para a rara doença óssea fibrodysplasia ossificans progressiva

A U.S. Food and Drug Administration aceitou para Revisão Prioritária o Biologics License Application de garetosmab para o tratamento de adultos com fibrodysplasia ossificans progressiva. A data-alvo para a decisão da FDA é agosto de 2026.

Garetosmab é um anticorpo monoclonal que bloqueia Activin A, uma proteína que cientistas da Regeneron descobriram ser crítica no desenvolvimento de lesões de ossificação heterotópica em pessoas com FOP. Ao mirar Activin A, uma proteína de sinalização identificada por pesquisadores da Regeneron como um motor molecular central da formação de osso ectópico na FOP, o garetosmab pode neutralizar a proteína e interromper a sinalização osteogênica a jusante responsável pelo crescimento ósseo patológico.

A FOP é um distúrbio genético implacável e ultrarraro no qual músculos, tendões, ligamentos e outros tecidos conjuntivos são progressivamente infiltrados por formação óssea anormal, um processo conhecido como HO, que resulta em disfunção significativa dessas estruturas e deformidade esquelética. A HO da mandíbula, coluna, quadril e caixa torácica pode dificultar falar, comer, caminhar ou respirar, levando à perda de peso e à crescente perda de mobilidade. A maioria das pessoas com FOP fica dependente de cadeira de rodas aos 30 anos, e a idade mediana de sobrevida é de aproximadamente 56 anos. Aproximadamente 900 pessoas são diagnosticadas com FOP no mundo, e acredita-se que muitas outras permaneçam sem diagnóstico ou sejam diagnosticadas incorretamente.

O BLA é sustentado por dados de eficácia e segurança do estudo positivo de Fase 3 OPTIMA, que avaliou garetosmab em adultos com FOP. Ambas as doses de garetosmab (3 mg/kg e 10 mg/kg) avaliadas no estudo foram altamente eficazes em reduzir o número total e o volume de novas lesões de HO em 56 semanas, em comparação com placebo. Na análise do desfecho primário de redução do número total de novas lesões de HO versus placebo (n=21), aqueles que receberam a dose de 3 mg/kg (n=19) apresentaram uma redução de 94% (1 lesão vs. 19 lesões; p=0.0274), enquanto aqueles que receberam a dose de 10 mg/kg (n=23) tiveram uma redução de 90% (2 lesões vs. 19 lesões; p=0.0260). Uma análise post-hoc também constatou que ambas as doses de garetosmab demonstraram redução superior a 99% no volume total médio (cm3) de novas lesões de HO em comparação com placebo (3 mg/kg: 0.01 cm3 vs. 10.45 cm3; p nominal=0.0013; 10 mg/kg: 0.02 cm3 vs. 10.45 cm3; p nominal=.0005).

OPTIMA é um estudo de Fase 3, multicêntrico e multinacional para avaliar a eficácia de garetosmab na redução da formação óssea heterotópica, bem como sua segurança, tolerabilidade e farmacocinética, em pacientes com FOP ativa. O estudo incluiu 63 participantes com 18 anos ou mais que apresentavam qualquer variante do receptor de Activin A tipo I (ACVR1) causadora de FOP, exibiam atividade da doença FOP ou progressão de lesões de HO, e tinham uma pontuação cumulativa da escala analógica de comprometimento articular na triagem de =19. Os participantes elegíveis foram randomizados para receber por via intravenosa 3 mg/kg de garetosmab, 10 mg/kg de garetosmab, ou placebo, uma vez a cada quatro semanas por 56 semanas.

Em 56 semanas, entre todas as 63 pessoas com FOP com 18 anos ou mais que participaram do estudo OPTIMA, eventos adversos graves emergentes do tratamento ocorreram em 1 paciente tratado com 3 mg/kg de garetosmab, 2 pacientes tratados com 10 mg/kg de garetosmab e 2 pacientes tratados com placebo. As reações adversas mais comuns (incidência =30%) são epistaxe, aumento do crescimento de pelos, abscesso e acne.

A Revisão Prioritária é concedida a solicitações regulatórias que buscam aprovação de terapias com potencial de proporcionar melhorias significativas no tratamento, diagnóstico ou prevenção de condições graves. Anteriormente, a FDA concedeu a garetosmab a designação Fast Track e a Orphan Drug Designation para a prevenção de HO em pacientes com FOP. O garetosmab também recebeu Orphan Designation na União Europeia, e submissões regulatórias adicionais para garetosmab estão planejadas em países ao redor do mundo.

Se aprovado, garetosmab representaria a primeira terapia demonstrada reduzir tanto o número quanto o volume de lesões ósseas heterotópicas recém-formadas em adultos com o distúrbio. Um estudo de Fase 3 de garetosmab em adolescentes e crianças com FOP, OPTIMA 2, está planejado para começar ainda este ano.

Garetosmab foi gerado usando a plataforma VelocImmune da Regeneron, um sistema de descoberta de anticorpos geneticamente humanizado que apoiou múltiplas terapias de mAb aprovadas. A segurança e a eficácia de garetosmab, bem como seu potencial uso para o tratamento de FOP, são investigacionais e não foram plenamente avaliadas ou aprovadas por nenhuma autoridade regulatória.